Behandeling van cocaïneverslaving via onderliggende cognitieve processen

Duale procesmodellen veronderstellen dat er een competitie bestaat tussen twee
kwalitatief verschillende systemen die bijdragen aan gedrag. Reflectieve
processen omvatten emotieregulatie en bewuste overwegingen, terwijl impulsieve
processen automatische beoordelingen van stimuli in termen van motivationele
betekenis en automatische stimulus-respons associaties omvatten. Een disbalans
tussen deze soorten verwerking wordt verondersteld een belangrijke rol bij
verslaving te spelen, waarbij sprake is van een disbalans tussen een relatief
disfunctioneel reflecterend systeem en een hyperactief impulsief systeem. Deze
processen zijn bestudeerd in cocaïne gebruikers, in sommige studies met
neuroimaging. Onderzoek naar de onderliggende neurale processen is belangrijk
omdat het veranderingen in de neurocognitieve prestaties kan verklaren.
Bovendien lijken die processen terugval te voorspellen.

Bij chronische cocaïnegebruikers werd vastgesteld dat werkgeheugen verslechterd
was vergeleken met controles en dat dit gepaard met aantal jaren en hoeveelheid
gebruik. Bij het uitvoeren van werkgeheugen taken tijdens functionele
'magnetische resonantie imaging' (fMRI), werden verzwakte reacties in
prefrontale en cingulate cortex en het striatum regio's gevonden. Met behulp
van een Stroop taak bleek dat cocaïnegebruikers verhoogde aandachtsbias
vertonen voor cocaïnegerelateerde woorden. De onderliggende neurale processen
van deze verhoogde motivatie kunnen worden onderzocht met behulp van cue
reactiviteit taken tijdens fMRI. Een grotere mate van hersenactiviteit in
verschillende regio's als een reactie op cocaïnegerelateerde stimuli in
vergelijking met neutrale stimuli is gevonden in cocaïne.

Wanneer automatische impulsen interfereren met persoonlijke doelen, moeten
impulsen worden overschreven om dat doel te bereiken. Dit vermogen wordt
aangeduid als executief functioneren. Tekortkomingen in executieve functies
worden geassocieerd met verschillende stoornissen en verslavingen. Daarom zijn
cognitieve controle processen een plausibel doel in de behandeling van
verslaving. Bijvoorbeeld, chronische alcohol gebruikers vertonen lagere
werkgeheugencapaciteit en het is gebleken dat werkgeheugentraining het
werkgeheugen verbeterd in probleemdrinkers, maar ook leidt tot verminderd
alcoholgebruik meer dan 1 maand na training. Een recente studie testte
werkgeheugentraining in stimulantia misbruikers en vond dat de training
cognitieve impulsiviteit (delay discounting) verminderde. Tezamen suggereren
deze bevindingen dat werkgeheugentraining het reflectieve systeem in
cocaïnemisbruikers kunnen versterken.

Een manier om het effect van het hyperactief impulsieve systeem te beïnvloeden
is via een training van de toenaderingsbias, waarbij positieve klinische
effecten zijn gevonden in alcoholische patiënten. Echter, effecten op craving
waren minimaal en deze methode is niet in cocaïnemisbruikers getest. Craving is
een belangrijke voorspeller van terugval, wat het belangrijk maakt te weten hoe
het zich manifesteert gedurende de behandeling. Een veelbelovende geneesmiddel
voor de behandeling van middelenmisbruik door craving te laten afnemen is
N-acetylcysteïne. N-acetylcysteïne is een aminozuur cystine pro-drug.
N-acetylcysteïne behandeling normaliseert de glutamaat homeostase, waarvan de
rol in de voortzetting van en terugval in middelenmisbruik is aangetoond.
N-acetylcysteïne toediening voorkomt terugval naar drugszoekend gedrag in
ratten behandeld met cocaïne. Bij mensen is met pilot studies aangetoond dat
N-acetylcysteïne cue-geïnduceerde craving naar cocaïne, het belonende effect
van roken en het gebruik van cocaïne en craving verminderd.

Het doel van het onderzoek is om de effectiviteit op het minderen/stoppen van
cocaïnegebruik te onderzoeken van 1) werkgeheugentraining, 2) N-acetylcysteine,
en 3) de combinatie van werkgeheugentraining en N-acetylcysteine. Hierbij wordt
gekeken naar het effect op klinische maten (cocaïnegebruik, craving,
impulsiviteit) en hersenprocessen (cue reactivity, werkgeheugengerelateerde
activatie en glutamaat homeostase).

Om de effectiviteit van werkgeheugentraining en/of N-acetylcysteine te bekijken
zal er een dubbelblind, gerandomiseerd, placebo gecontroleerd onderzoek
uitgevoerd worden. Proefpersonen worden random in 1 van 2 groepen ingedeeld:

1) werkgeheugentraining + N-acetylcysteine
2) werkgeheugentraining + placebo



Verschillende baseline en post-treatment metingen zullen worden afgenomen. Ook
tijdens de behandeling zullen er verschillende maten afgenomen worden door
middel 'ecological momentary assessent' (EMA), om op deze manier craving en
cognitief functioneren in de thuis-situatie te kunnen meten. Verder zal
hersenactivatie onderliggend aan de cognitieve processen en glutamaat
concentraties gemeten worden voor en na behandeling, om de medierende rol in de
verandering van cognitieve processen onderliggend aan cocaïneverslaving, en dus
aan behandeleffect, te meten.

25 mannen ontvangen 25 dagen werkgeheugentraining en slikken 2400 mg N-acetylcysteine per dag 25 mannen ontvangen 25 dagen werkgeheugentraining en slikken placebo Voor en na deze periode van 25 dagen is er een meting, waarin deelnemers vragenlijsten invullen, computertests uitvoeren en in de MRI scanner zullen gaan.

Proefpersonen komen tweemaal naar de onderzoekslocatie, waar ze gedurende 3 uur
vragenlijsten invullen, computertests uitvoeren en een MRI scan zullen
ondergaan. Tussen deze twee dagen ligt een periode van 25 dagen die uit 3
verschillende onderdelen bestaat.

1) werkgeheugentraining
Dagelijks wordt er online getraind. De training bestaat uit drie verschillende
taken en zal thuis achter een pc worden uitgevoerd.

2) N-acetylcysteine of placebo
Tweemaal daags wordt N-acetylcysteine (2400 mg/dag) of placebo ingenomen.

3) Ecological momentary assessment
Minimaal tweemaal daags geven de proefpersonen op een handcomputer (PDA)
antwoord op een aantal demografische vragen (wat en hoeveel gebruikt, locatie,
gemoedstoestand) en geven zij aan hoeveel zin ze hebben om cocaïne te
gebruiken. Vervolgens zullen ze een cocaïne Stroop taak uitvoeren om de
aandachtsbias voor cocaïne te meten.

Risico's:
De risico's van een MRI scan zijn verwaarloosbaar. Ook het risico van gebruik
van N-acetylcystine in verwaarloosbaar. Er zijn meerdere studies gedaan naar de
tolerantie van dezelfde en hogere doses N-acetylcysteine.