Regionale studie naar de prestatie en kosten-effectiviteit van de "simple ultrasound-based rules" in vergelijking met de als huidige standaard gebruikte Risk of Malignancy Index (RMI) in de diagnosestelling van ovarium carcinoom.

Ovarium carcinoom is de op één na meest voorkomende gynaecologische kanker en
stond in 2008 op de 7e plaats in de lijst van doodsoorzaken van vrouwen
wereldwijd. Het succes van de behandeling van ovariumcarcinoom is afhankelijk
van een vroege diagnosestelling. De ziekte veroorzaakt in een vroeg stadium
echter weinig klachten, waardoor ongeveer 2/3 van de vrouwen al in
International Federation of Gynecology and Obstetrics (FIGO)- stadium III/IV
zitten wanneer de diagnose gesteld wordt. Patiënten gediagnosticeerd in
FIGO-stadium I-IIb hebben een vijfjaarsoverleving van 75-100%, terwijl
patiënten gediagnosticeerd in stadium III of IV een vijfjaarsoverleving hebben
van 20-60%. De diagnostische evaluatie van vrouwen met een massa in de adnexen
bestaat uit een grondige anamnese en lichamelijk onderzoek, gevolgd door een
echografie en laboratoriumonderzoek naar tumor markers. De definitieve diagnose
kan echter pas gesteld worden door histopathologisch onderzoek van de massa,
welke volgt na chirurgie.

Het inschatten van het risico op een maligniteit is essentieel voor de
behandeling van een massa in de adnexen. In het geval van een maligniteit is
het nodig uitgebreide chirurgische stadiëring en cytoreductieve (debulking)
chirurgie te ondergaan. Bovendien zouden patiënten behandeld moeten worden door
een gynaecologisch oncoloog voor een optimale chirurgische behandeling,
aangezien dat leidt tot een betere overleving. Daar staat tegenover dat wanneer
een maligniteit niet te verwachten valt, de massa - in de klinische praktijk -
conservatief behandeld kan worden of met een laparoscopie, mits de massa niet
te groot is. Hierdoor zal de morbiditeit beperkt blijven en worden kosten
bespaard; laparoscopische stadiëring veroorzaakt minder bloedverlies, zorgt
voor een kortere opname in het ziekenhuis, minder postoperatieve complicaties
en een verbeterde kwaliteit van leven en snellere terugkeer naar het normale
functioneren. Vanwege deze voordelen van laparoscopie ten opzichte van
laparotomie, zal overbehandeling plaats vinden wanneer een benigne massa ten
onrechte wordt aangezien voor een maligne massa. Als gevolg hiervan zullen de
morbiditeit, angst en kostprijs stijgen. Aan de andere kant is het zo dat
wanneer een maligne massa niet als zodanig herkend wordt, en ten onrechte een
laparoscopie plaatsvindt, lekkage van cystevocht kan optreden, wat de prognose
van de patiënt verslechterd.

Er bestaan verschillende methoden om onderscheid te maken tussen benigne en
maligne massa*s in de adnexen. De methode die in de dagelijkse praktijk het
meest gebruikt wordt is de Risk of Malignancy Index (RMI). De RMI is een
scoringssyteem dat wordt aanbevolen door verschillende internationale
richtlijnen met betrekking tot de differentiaal diagnose van ovariële massa*s,
waaronder ook de Nederlandse richtlijn. Het voordeel van de RMI is dat deze
makkelijk te gebruiken is, vanwege zijn eenvoud. Het scoringssysteem combineert
het serum CA125, echografie en menopauzale status tot een index score, welke
gebruikt kan worden om - voorafgaand aan chirurgie - het risico op ovarium
carcinoom te voorspellen. In de klinische praktijk wordt doorgaans een
afkapwaarde van 200 gebruikt om vast te stellen of er een hoog risico op
ovariumcarcinoom bestaat.
De formule van dit scoringssysteem is U x M x serum CA125, waarbij U staat voor
ultrasound (echografie), M voor de menopauzale status van de patiënt (pre- of
postmenopauzaal) en het serum CA125 niveau wordt gemeten in U/ml. De echografie
score is gebaseerd op 5 karakteristieken; multiloculaire cysten, bewijs van
solide gebieden, bewijs van metastasen, aanwezigheid van ascites en bilaterale
laesies. Er zijn drie verschillende RMI formules (RMI-I, RMI-II en RMI-III),
die verschillen wat betreft het aantal punten dat wordt toegekend aan de
verschillende echografie variabelen en de menopauzale status van de patiënt. In
Nederland heeft het RMI-III algoritme de voorkeur voor het differentiëren
tussen benigne en maligne massa*s. De gerapporteerde sensitiviteit en
specificiteit van de RMI bij een afkapwaarde van 200 is resp. 75-80% en 85-90%.

Recentelijk werd een andere methode voorgesteld voor het onderscheiden van
benigne en maligne massa*s, waarbij alleen de morfologische kenmerken van de
massa worden gebruikt. Deze methode heet de simple ultrasound-based rules
(simple rules), en maakt gebruik van verschillende morfologische echokenmerken
van massa*s in de adnexen (zonder daarbij de menopauzale status of het niveau
van het serum CA125 mee te nemen). Met deze methoden hebben Timmerman et al.
(2008) de bedoeling gehad om simpele en klinisch bruikbare op echografie
gebaseerde regels af te leiden, die onderscheid kunnen maken tussen benigne en
maligne massa*s in de adnexen. Er werden 10 simpele regels gekozen die van
toepassing zijn op een groot aantal tumoren en een hoge sensitiviteit en
specificiteit hebben; 5 regels om te voorspellen of er sprake is van een
maligniteit (M-regels) en 5 regels om te voorspellen of sprake is van een
benigne massa (B-regels).
Wanneer voldaan wordt aan één of meer M-regels, terwijl aan geen van de
B-regels wordt voldaan, is er sprake van een maligne massa. Andersom, als
voldaan wordt aan één of meer B-regels, terwijl niet voldaan wordt aan de
M-regels, wordt de massa als benigne geclassificeerd. Als er zowel aan de M-
als B-regels voldaan wordt, of als de B- en M-regels beide niet van toepassing
zijn, geeft de test geen uitsluitsel. Dit is het geval bij ongeveer 20% van de
patiënten.
Recent onderzoek toont aan dat de simple rules beter presteren dan de RMI.

Bij ovariële massa*s waarbij de simple rules geen uitsluitsel bieden, kan
subjectieve beoordeling van de van de beelden door de echoscopist ofwel
*patroonherkenning* gebruikt worden als een aanvullende test om een zo optimaal
mogelijke diagnostische prestatie te leveren.
Het nadeel van subjectieve beoordeling is dat deze afhankelijk is van de
ervaring van de echoscopist; des te meer ervaring de echoscopist heeft, des te
beter subjectieve beoordeling kan plaatsvinden. Desalniettemin wordt er over
het algemeen vanuit gegaan dat subjectieve beoordeling de beste methode is om
ovariële massa*s te beoordelen voorafgaand aan de operatie. Verschillende
studies hebben aangetoond dat subjectieve beoordeling superieur is aan het
gebruik van scoringssystemen of wiskundige modellen, zoals de RMI of simple
rules, bij het maken van het onderscheid tussen benigne en maligne massa*s.
Helaas kan de expertise van ervaren echoscopisten niet gemakkelijk worden
overgebracht op minder ervaren echoscopisten. Daarom wordt in veel nationale
richtlijnen omtrent de diagnostiek en behandeling van ovariële massa*s het
gebruik van de RMI aangeraden voor het beoordelen deze massa*s. Zodoende is de
RMI nog steeds het meest gebruikte model in de klinische praktijk.
Bovengenoemd probleem kan echter worden omzeild door subjectieve beoordeling in
een twee-trapsmodel te gebruiken, waarbij de simple rules de eerste stap zijn
in het beoordelen van de massa en subjectieve beoordeling slechts in tweede
instantie gebruikt wordt bij de massa*s die moeilijk te beoordelen zijn.

Een andere optie is om de zogenoemde Diffusie Gewogen Magnetic Resonance
Imaging (DW-MRI) te gebruiken als aanvullende test wanneer de simple rules
geen uitsluitsel bieden. Het voordeel van deze methode is dat een volledige
lichaamsscan niet alleen het onderscheid kan maken tussen een benigne en een
maligne massa, maar ook eventuele metastasen kan opsporen wanneer sprake is van
een maligne massa. Daarnaast kan de DW-MRI worden gebruikt voor het opsporen
van niet-operabele tumoren, zodat een selectie kan worden gemaakt van patiënten
die beter behandeld kunnen worden met neoadjuvante chemotherapie. Wanneer de
interpretatie plaatsvindt door gespecialiseerde radiologen, is de DW-MRI is een
beter hulpmiddel bij het maken van onderscheid tussen benigne en maligne
ovariële massa*s dan de RMI.

Motivering
De doelstelling van deze studie is het testen van de hypothese dat de simple
rules, zo nodig aangevuld met subjectieve beoordeling door een ervaren
echoscopist of DW-MRI, een betere diagnostische prestatie en
kosteneffectiviteit heeft dan de RMI en daarmee zal zorgen voor een verbeterde
diagnostiek en behandeling van vrouwen met een massa in de adnexen. Daarnaast
schatten we dat deze tweetraps triage test een potentieel kosten besparend
effect heeft van ongeveer ¤ 1,3 miljoen per jaar in Nederland.
Aangezien de RMI momenteel uitgebreid gebruikt wordt, kan iedere uitkomst in
het voordeel van de tweetraps triage test mogelijk de toekomstige klinische
praktijk wijzigen. De informatie die met deze studie vergaard wordt, kan dan
ook worden gebruikt om zowel nationale als internationale richtlijnen te
updaten of om nieuwe richtlijnen op te stellen.
Aangezien de ervaring met zowel echografie als DW-MRI van verschillend niveau
zal zijn in verschillende ziekenhuizen, is besloten om zowel de subjectieve
beoordeling door een ervaren echoscopist als de DW-MRI te vergelijken met de
huidige klinische standaard (RMI). In het geval van een positieve
studie-uitkomst (een verschil in prestatie ten nadele van de RMI), kunnen zowel
de simple rules in combinatie met subjectieve beoordeling door een ervaren
echoscopist, als de simple rules in combinatie met DW-MRI worden gebruikt,
afhankelijk van de ervaring aanwezig in elk ziekenhuis of in elke regio.

Het onderzoek wordt primair uitgevoerd ter vergelijking van de diagnostische
prestatie en kosteneffectiviteit van verschillende methoden die gebruikt kunnen
worden om ovariële massa*s voorafgaand aan de operatie te classificeren als
benigne of maligne; RMI in vergelijking met:
a) Simple ultrasound based rules als een eerste test en subjectieve beoordeling
door een ervaren echoscopist voor die gevallen waarin de simple rules geen
uitsluitsel bieden; én
b) Simple ultrasound based rules als een eerste test en DW-MRI voor die
gevallen waarin de simple rules geen uitsluitsel bieden.

Secundaire doelstellingen zijn:
• Het uitvoeren van een subgroepanalyse voor pre- en postmenopauzale vrouwen
voor de hierboven genoemde vergelijkingen;
• Het uitvoeren van een subgroepanalyse om de diagnostische prestatie van
subjectieve beoordeling door een ervaren echoscopist te vergelijken met DW-MRI
voor die gevallen waarin de simple rules geen uitsluitsel bieden;
• Het vaststellen van de interobserver-overeenkomst bij de interpretatie van de
simple rules tussen primaire echografie en de expert echografie;
• Het vaststellen van de interobserver-overeenkomst bij de interpretatie van de
subjectieve indruk tussen primaire echografie en de expert echografie;
• Het vaststellen van de interobserver-overeenkomst bij de interpretatie van de
DW-MRI beelden door verschillende radiologen;
• Het uitvoeren van translationeel onderzoek en het valideren van nieuwe
biomarkers in de diagnosestelling van ovarium carcinoom.

Een prospectieve, multicenter cohort studie in 5 centra (Laurentius ziekenhuis
Roermond, Maastricht Universitair Medisch Centrum+, Orbis Medisch Centrum, St.
Jans gasthuis Weert, VieCuri Venlo).

De belasting van dit onderzoek is zeer laag. Ongeveer 80% van de patiënten (de
gevallen waarin de simple rules uitsluitsel bieden) hoeven bij deelname aan het
onderzoek geen extra onderzoeken te ondergaan, noch worden er andere extra
handelingen verricht.
Aan ongeveer 20% van de deelnemers aan het onderzoek (waarbij de simple rules
geen uitsluitsel bieden) zal gevraagd worden om naar het MUMC+ te komen voor
ofwel enkel een DW-MRI (patiënten geïncludeerd in Maastricht) ofwel om zowel
een extra echografie door een ervaren echoscopist én een DW-MRI te ondergaan
(overige patiënten). Verder wordt aan deze deelnemers gevraagd om een buisje
bloed te mogen afnemen. De tijd die patiënten hiermee kwijt zijn is gering
(naar schatting ongeveer 2,5 uur plus de reistijd).

De risico*s van deelname aan het onderzoek zijn verwaarloosbaar klein.
Risico's van een venapunctie zijn: hematoom, pijn, nabloeden, bij
immuungecompromiteerden bestaat er een zeer klein risico op infectie.
Risico's van een MRI zijn: claustrofobie en hierdoor opgelopen letsels,
bloeding of brandwond door de aanwezigheid van metalen objecten en eventueel
duizeligheid en evenwichtsstoornissen.

Kortom, de belasting en risico*s van het onderzoek zijn zeer laag.