Gerandomiseerd dubbelblind placebogecontroleerd multicenter fase IIb-III doseringsonderzoek met parallelle groepen naar de werkzaamheid, veiligheid en verdraagbaarheid van intraveneus BYM338 na 52 weken behandeling op de lichamelijke functie, spierkracht en mobiliteit en naar de veiligheid tot 2 jaar behandeling bij patiënten met sporadische inclusion body myositis (CBYM338B2203)

Sporadische inclusion body myositis (sIBM) is een erg zeldzame ziekte. De
geschatte prevalentie is 15-71 per miljoen voor alle leeftijden en 51 per
miljoen boven de 50 jaar. sIBM komt meer bij mannen dan bij vrouwen voor (2:1).
De etiologie is onbekend. sIBM is refractair voor elke behandeling, ondanks
bewijzen voor mogelijke secundaire degeneratieve en ontstekingskenmerken.
De ziekte wordt gekarakteriseerd door een plotseling en asymmetrisch ontstaan
van proximale en distale spierzwakte. Beenklachten komen typisch in de vorm van
moeite met opstaan uit een stoel en traplopen. Als de ziekte verslechtert, valt
de patiënt veelvuldig. Verder ontstaat in een vroeg stadium hand- en
vingerzwakte die uiteindelijk dagelijkse activiteiten als schrijven, eten,
aankleden en tandenpoetsen bemoeilijken. Dysfagie treedt bij minstens 40% van
de patiënten op door betrokkenheid van de spieren van de oesofagus en farynx.
De toestand verslechtert relatief langzaam, maar bijna alle patiënten met sIBM
hebben 10 jaar na de eerste verschijnselen een rolstoel nodig.
Er is tot nu toe geen enkele behandeling gevonden die de progressie van de
spierzwakte ten gevolge van sIBM kan vertragen of omkeren. Patiënten met sIBM
reageren niet wezenlijk op middelen die gebruikt worden voor de behandeling van
ontstekingsmyopathieën, zoals corticosteroïden, methotrexaat, azathioprine of
cyclofosfamide. Intraveneus immunoglobuline wordt in sommige klinieken
off-label gebruikt, maar er is geen bewijs van werkzaamheid op de langere
termijn. Vergelijkbare conclusies kunnen worden getrokken over de werkzaamheid
van immuuntherapie met anti-T lymfocytenremming, anti-TNF medicatie
(etanercept) en beta-inteferon 1A. Oxandrolone (een anabool steroïd) verkeert
nog steeds in de explorerende fase en verdere gegevens zijn noodzakelijk voor
een oordeel over de mogelijke bruikbaarheid. Daarom bestaat er momenteel een
medische behoefte aan behandelmogelijkheden voor patiënten met sIBM.
Myostatine, behorend tot de TGF-* groep, is een eiwit dat een negatief effect
heeft op de spiermassa. Remming van myostatine vergroot de spiermassa en *
kracht.
BYM338 is een volledig humaan monoklonaal antilichaam en is ontwikkeld om zich
aan de activinereceptor type II B te binden met een grotere affiniteit dan
myostatine en activine, die zich daar van nature aan hechten. BYM338 is
beschikbaar i.v. en s.c. toediening.
Omdat sIBM dramatische atrofie veroorzaakt van skeletspieren kunnen middelen
die gericht zijn op de atrofiërende systemen in spieren, zoals BYM338, mogelijk
werkzaam zijn bij deze ziekte. Gegevens uit studie CBYM338X2205 van 14
patiënten met sIBM (11 actief en 3 placebo) toonden een statistisch
significante toename van spiervolume en lean body mass na een eenmalige
dosering van 30 mg/kg BYM338 i.v.
Met de huidige dose-finding studie willen wij aantonen dat tenminste een
doseringschema van BYM338 de lichamelijke functie en mobiliteit van patiënten
met sIBM verbetert in vergelijking met placebo na een jaar behandeling.

Primair: Aantonen dat tenminste een doseringschema van BYM338 de loopafstand
tijdens de 6 minuten looptest van patiënten met sIBM verbetert in vergelijking
met placebo na een jaar behandeling.
Secundair: Effect op quadriceps spiersterkte, Sporadic Inclusion Body Myositis
Functional Assessment, vallen, lean body mass, korte testbatterij lichamelijk
prestatievermogen. Dose-reponse m.b.t. 6 minuten looptest. veiligheid en
verdraagbaarheid.
Diverse explorerende doelstellingen (zie protocol pagina 19).

Gerandomiseerde, dubbelblinde, placebogecontroleerd fase II studie. Eerste
studie bij COPD.
Randomisatie (1:1:1:1) naar
* BYM338 10 mg/kg i.v. infusie elke 4 weken
* BYM338 3 mg/kg i.v. infusie elke 4 weken
* BYM338 1 mg/kg i.v. infusie elke 4 weken
* Placebo, i.v. infusie elke 4 weken.
Behandelduur tot laatste patient de controle van week 48 heeft doorlopen.
Maximale behandelduur ca. 2 jaar.
Post-treatment follow-up 8 weken na laatste dosering studiemedicatie.
240 patiënten.
Maximaal 20% patiënten met een loopafstand >400 meter worden gerandomiseerde.
Onafhankelijke Data Monitoring Committee.

Behandeling BYM338 of placebo.

Risico: Bijwerkingen van studiemedicatie.
Belasting: Studieduur. 1-2 jaar. 18-31 bezoeken. Duur 4-8 u.
13-26 i.v. infusen (100 ml), duur minimaal 30 min.
Elk bezoek:
* Lichamelijk onderzoek.
* Columbia Suicide Rating Scale.
Elk bezoek 1e jaar en elke 12 weken daarna:
* Bloedafname, 20-30 ml per keer.
Elke 8 weken:
* Evaluatie spierkracht
* 6 minuten looptest
* Quadriceps kracht
* Knijpkracht
* Korte testbatterij evenwicht, snelheid, opstaan uit een stoel.
Elke 12 weken:
* ECG
* DEXA scan (ca. 0,02 mSv per keer)
Elke 24 weken:
* Echocardiogram
* Videofluoroscopie (bij dysfagie, ca. 0,2 mSv (LUMC), c.q. 0,9 mSv (AMC))
Elke 8-24 weken:
* Vragenlijsten (ernst klachten, slikproblemen, kwaliteit van leven)
Gehele studieperiode:
* Dagboekje (aantal keren gevallen)
Optioneel:
* Bloed en urineonderzoek farmacogenetisch en biomarkeronderzoek. 12
bloedafnames (27-35 ml) tijdens behandelperiode.