Gerandomiseerd, multicenter, placebogecontroleerd onderzoek met parallelle groepen naar de effecten van AMG 145 op de atherosclerotische ziektelast gemeten met intravasculaire echografie bij proefpersonen die een coronairangiografie ondergaan (GLAGOV studie, 20120153)

Dyslipidemiën behoren tot de belangrijkste risicofactoren voor hart- en
vaatziekten. Op basis van een grote meta-analyse van Gould e.a. wordt gesteld
dat elke 10 procentpunt daling van het LDL cholesterol leidt tot 13% minder
overlijden door hart- en vaatziekten.
De introductie van statines was een mijlpaal in de behandeling van
dyslipidemie. Toch is er nog steeds behoefte aan nieuwe krachtige en veilige
middelen.
AMG 145 is een volledig humaan monoklonaal immunoglobuline G2, dat zich
specifiek bindt aan het menselijk proproteïne convertase subtilisin/kexin type
9 (PCSK9) en de interactie tegengaat van PCSK9 met de LDL receptor. AMG 145
geeft een dosisgerelateerde remming van de PCSK9 binding aan de LDL receptor en
van de reductie door PCSK9 van de LDL opname in levercellen. Behandeling met de
combinatie van AMG 145 en statine gaf een grotere verhoging van het LDL
receptor eiwit dan behandeling met elk van beide als monotherapie. Single doses
leidden bij de mens tot LDL-C reducties, die vervolgens weer tot de
uitgangswaarde terugkeerden. De afname was dosisgerelateerd. AMG 145 werd over
het algemeen goed verdragen.
De huidige studie is opgezet om het effect te beoordelen van een vierwekelijkse
SC toediening van AMG 145 in vergelijking met placebo, op de atherosclerotische
ziektelast, beoordeeld aan IVUS parameters, bij patiënten die al atorvastatine
gebruiken.

Primair: Beoordeling van het effect van AMG 145 op de verandering van de mate
van coronairsclerose gemeten aan het percentage atheroomvolume (gemeten met
intravasculaire echografie, IVUS) bij patiënten met coronaire hartziekte,
waarvoor een angiografie om medische redenen nodig is, die tevens atorvastatine
gebruiken.
Secundair: Veiligheid en verdraagbaarheid, genormaliseerd totaal
atheroomvolume.

Multicenter gerandomiseerd dubbelblind fase III onderzoek met parallelle
groepen en placebocontrole.
Achtergrondbehandeling met atorvastatine.
Randomisatie (1:1) naar behandeling met:
1. AMG 145 420 mg (3 s.c. injecties van elk 1 ml met de auto injector of
gebruik van 3.5 ml persoonlijke injector elke 4 weken)
2. Placebo (3 s.c. injecties van elk 1 ml met de auto injector of gebruik van
3.5 ml persoonlijke injector elke 4 weken)
Screeningsperiode van max. 6 weken. Behandelperiode ca. 18 maanden.
Onafhankelijke DSMB.
Ca 950 patiënten.

Behandeling met AMG 145 of placebo.

Risico: Bijwerkingen van studiemedicatie.
Belasting: Maximale studieduur ca. 86 weken. 5 bezoeken in 1e 3 maanden, daarna
bezoek elke 3 maanden.
3 SC injecties van 1 ml (placebo) tijdens screening.
SC injecties gedurende de behandelperiode elke 4 weken met de auto injector of
gebruik van 3.5 ml persoonlijke injector
Lichamelijk onderzoek 2x.
Bloedonderzoek (nuchter) elke bezoek (behalve dat van week 4), 20-40 ml per
keer.
Bloedonderzoek voor ontwikkeling biomarkers (60 ml).
Optioneel farmacogenetisch bloedonderzoek.
Optioneel gebruik van resterend bloed voor toekomstig onderzoek.
Zwangerschapstest (indien relevant) 5x.
Urineonderzoek 5x
Dieetadviezen.
Coronairangiogram plus IVUS tijdens screening en bij het einde van de
behandelperiode (indien minimaal 12 maanden). Angiogram bij screening gepland
voor medische redenen, niet voor studiedoeleinden.