Een fase 3b, multicenter, open-label onderzoek om de langetermijn veiligheid van onmiddelijk vrijgegeven Tolvaptan (OPC-41061, 30 mg tot 120 mg/dag, gesplitste dosis) te evalueren in deelnemers met autosomaal dominante polycystische nierziekte.

Tolvaptan (OPC-41061) is een selectieve arginine vasopressine (AVP) type 2 (V2)
receptor antagonist dat op dit moment goedgekeurd is in de Verenigde Staten,
Europa, Australie, Canada, China, Hong Kong, Indonesie, Japan, Republiek Korea
en Taiwan voor verschillende vormen van hyponatremia, en in Japan voor volume
overbelasting in hartfalen of levercirrose. Tolvaptan wordt ook onderzocht op
gebruik in volwassenen om autosomale dominante polycystische nierziekten
(ADPKD) te behandelen, een erfelijke aandoening die leidt tot progressieve
afbraak van de normale nierstructuur leidend to laat-stadium nierziekte (ESRD).
Hoewel ADPKD een zeldzame genetische ziekte is, wordt het gerekend tot de zesde
hoofdoorzaak voor ESRD in de VS (2,3% van de nieuwe ESRD gevallen).

Er is op dit moment geen behandeling die de verslechtering in nierfunctie
vertraagd bij ADPKD. Huidige behandeling focust op verbetering van de
pijnsymptomen, beheersen van de bloeddruk en behandeling van infecties met
antibiotica. Geen van deze behandelingen richt zich op de onderliggende oorzaak
van de ziekte. Vaak is een niertransplantatie de enige definitieve interventie
voor renale complicaties in ADPKD wat meestal gebeurd na jaren van hemodialyse.

Het ontwikkelingsprogramma voor tolvaptan voor ADPKD werd in de VS als
Fast-track aangewezen op 20 januari 2006 en weesgeneesmiddel op 6 april 2012.
Tolvaptan is aangewezen als weesgeneesmiddel voor de preventie van de
progressie van ADPKD in Japan op 11 augustus 2006. Het Europees
Geneesmiddelenbureau (EMA) verleende aanwijzing als weesgeneesmiddel voor het
gebruik van tolvaptan voor de behandeling van ADPKD op 5 augustus 2013. Als het
wordt goedgekeurd, zal tolvaptan de eerste beschikbare therapie zijn om
progressie van nierziekte bij volwassenen met ADPKD te vertragen.

Tolvaptan was klinisch effectief in het uitstellen van achteruitgang van de
nierfunctie, zoals bepaald door veranderingen in serumcreatinine concentraties
gedurende 3 jaar, in een internationale, multicenter, klinisch onderzoek bij
patiënten met chronische nierziekte (CKD) fase 1 tot 3 als gevolg van ADPKD.
Dit onderzoek toonde ook een acute en blijvende vermindering van de mate van
groei van niercysten aan.

Het primaire doel van dit onderzoek is het evalueren en beschrijven van de
langetermijn veiligheid van tolvaptan.

Dit onderzoek is een fase 3b, multicenter, open-label vervolgonderzoek.
Deelnemers komen in aanmerking voor screening voor dit onderzoek als ze:
1. Hebben deelgenomen aan het dubbelblinde Onderzoek 156-13-210 (alleen na
succesvol afronden van hun gerandomiseerde periode van 12 maanden inclusief
opvolging na behandeling, onafhankelijk of deelnemers wel of geen behandeling
ontvingen tijdens deze periode, of
2. Hebben deelgenomen aan het opel-label Onderzoek 156-08-271. Na het verlenen
van toestemming en screening, krijgen geschikte deelnemers een nieuw
deelnemersnummer en een split-dose van 45/15 mg tolvaptan toegewezen.
Deelnemers hebben de mogelijkheid om ofwel omhoog dan wel omlaag getriteerd te
worden naar een maximum split tolvaptan dosis van 90/30 mg of een minimale
split dosis van 15/15 mg, met goedkeuring van de onderzoeker naar individuele
tolerantie.
Deelnemers die het onderzoek instromen vanuit Onderzoek 156-08-271 kunnen tot
33 maanden open-label tolvaptan behandeling ontvangen en deelnemers die het
onderzoek instromen vanuit Onderzoek 156-13-210 kunnen tot 15-21 maanden
open-label tolvaptan behandeling ontvangen.

Om de veiligheid van de deelnemers te waarborgen zullen alle deelnemers
maandelijks worden gecontroleerd op leverveiligheid totdat ze 18 maanden zijn
blootgesteld aan tolvaptan. Hierna, en na goedkeuring door de medische
toezichthouder, is elke 3 maanden controle van de lever nodig. Als deelnemers
die de 18-maanden drempel bereiken eerdere transaminase afwijkingen hebben
gehad (> 2x normale bovengrens [ULN]), is de onderzoeker verantwoordelijk voor
het opnemen van contact met de medische toezichthouder om de verandering in
frequentie van maandelijks naar elke 3 maanden te bevestigen. Totdat hun vorige
behandeling gedeblindeerd is, zullen alle Onderzoek 156-13-210 deelnemers die
in aanmerking komen voor dit onderzoek gedurende de eerste 18 maanden van dit
onderzoek maandelijks onderzoeksvisites/controle van de lever ondergaan.
Wanneer de-blindering heeft plaatsgevonden kan bepaald worden welke deelnemers
tolvaptan ontvingen in Onderzoek 156-13-210. Deze deelnemers mogen eerder de
frequentie van hun onderzoeksvisites/ hepatisch transaminase controle
veranderen naar elke 3 maanden als hun vorige blootstelling aan tolvaptan in
Onderzoek 156-13-210 kan meetellen voor de 18 maanden drempel. Inschrijving
voor dit onderzoek zal sluiten wanneer de laatste geschikte deelnemer uit
Onderzoek 156-13-210 inschrijft voor dit onderzoek.

De doseringsschema's te gebruiken voor dit onderzoek zijn 15/15 mg, 30/15 mg, 45/15 mg, 60/30 mg en 90/30 mg. Tolvaptan tabletten (15 mg of 30 mg) worden zelf oraal ingenomen als opgesplitste dosis, tweemaal daags, eenmaal bij het wakker worden en eenmaal ongeveer 8-9 uur later. Doses worden uitgedrukt in vroege dosis/late dosis (bijv 60/30 mg).

Klinische onderzoeken hebben aangetoond dat nadat het medicijn afbreekt,
bijproducten kunnen ophopen in het lichaam. Hoewel deze producten niet actief
lijken en lange termijn onderzoeken bij dieren en bij mensen zijn uitgevoerd,
weten we niet of er bij de mens andere lange termijn effecten zijn.

Frequent voorkomende bijwerkingen (waargenomen bij ten minste 3% van alle
deelnemers die tolvaptan kregen, ongeacht hun gezondheid voor deelname) die
zijn gemeld tijdens onderzoeken met tolvaptan en placebo omvatten verhoogde
dorst, toegenomen ernst van hartfalen bij personen die al hartfalen hebben,
droge mond, misselijkheid, vaak plassen (frequentie en volume tbij dag en
nacht), duizeligheid, constipatie, lage bloeddruk, hoge bloeddruk, diarree,
vermoeidheid, moeite met slapen, toename of afname van het kaliumgehalte in het
bloed, lage bloedcellen, nier- of blaasontsteking, verhoogd creatinine in het
bloed (een afvalproduct naar de nieren gebracht voor filteren), braken,
hoesten, verminderde eetlust, infectie in de longen, zwelling in de armen of
benen, hoofdpijn, pijn in de borst, nieren, buik, rug, armen of benen, koorts,
verhoogde niveaus van urinezuur in het bloed en kortademigheid.

Minder frequente maar ernstige medische problemen zijn waargenomen bij sommige
onderzoeksdeelnemers. Deze omvatten hartfalen, beroerte, glaucoom, huidkanker
of zelfs dood. Omdat zulke ernstige medische problemen zeldzaam zijn, en gezien
de ernst van de medische toestand van de deelnemer voor het onderzoek, is niet
bekend of dergelijke problemen zouden hebben plaatsgevonden als de patiënt had
deelgenomen aan de studie of niet.

Tijdens een verkennend klinisch onderzoek met tolvaptan voor de behandeling van
ADPKD, werd een verhoogd risico op leverbeschadiging gevonden. Afwijkende
leverfuncties en leverschade kwamen vaker voor bij patiënten die tolvaptan
ontvingen dan degenen met een placebo. Deze bevindingen wijzen erop dat
tolvaptan permanente leverschade kan veroorzaken. Geen ADPKD patiënt in een
klinisch onderzoek heeft tekenen van blijvende schade aan de lever gehad, maar
het kan voorkomen en kan een levertransplantatie nodig hebben of de dood
veroorzaken. In andere klinische onderzoeken met tolvaptan (met inbegrip van de
onderzoeken in hyponatriëmie, hartfalen, cirrose en patiënten met hepatisch
oedeem) zijn tekenen van onderzoeksmiddel-geïnduceerde leverschade niet
waargenomen.