Multicenter, gerandomiseerde Fase 2B studie om de werkzaamheid, veiligheid en verdraagbaarheid van OCR-002 (ornithine fenylacetaat) te evalueren in gehospitaliseerde patiënten met cirrose en geassocieerde hyperammonemie met een episode van hepatische encefalopathie (STOP-HE studie)

Hyperammonemie en geassocieerde hepatische encefalopathie
Hepatische encefalopathie (HE) is de meest voorkomende complicatie van cirrose;
het heeft een significant
negatief effect op overleving, zelfs na levertransplantatie (Bustamante, 1999)
en wordt in verband gebracht
met onomkeerbare achteruitgang van de cognitieve functie (Garcia-Martinez,
2011). Naar schatting heeft 60-70%
van de cirrotische patiënten ten minste subtiele tekenen van neurocognitieve
achteruitgang, en HE is
de hoofddiagnose bij in het ziekenhuis opgenomen patiënten. Openlijke HE komt
voor bij ongeveer 30% van
de cirrotische populatie en leidt in de Verenigde Staten jaarlijks tot ongeveer
150.000 ziekenhuisopnamen
(Al Sibae, 2009).
HE is een neuropsychiatrische aandoening die optreedt als uit de darmen
afkomstige toxinen, hoofdzakelijk ammoniak,
de falende lever passeren die dergelijke stoffen normaal gesproken zou
afbreken, in de bloedsomloop komen en dan
bloed-hersenbarrière passeren met als gevolg een verstoring van de
neurotransmissie en van het functioneren
van het centraal zenuwstelsel (CZS). HE kan zich voordoen bij acuut leverfalen,
chronische progressieve leverziekte
die leidt tot cirrose, of als gevolg van een portocavale shunt zonder
daadwerkelijke
leverziekte. De ernst van HE correleert met verhoogde ammoniakspiegels (Ong,
2003; Bernal, 2007),
en onderstreept de behoefte aan nieuwe, veilige en effectieve
ammoniakverlagende behandelingen ter
voorkoming van HE-episodes. In afbeelding 1 wordt de verplaatsing tussen
organen en het metabolisme van ammoniak weergegeven.
Opmerking: NH3 = ammoniak; GLU = glutamaat; GLN = glutamine; GNASE =
glutaminase; BBB = bloed-hersenbarrière.
Bron: Cordoba and Minguez, 2008
Ammoniak ontstaat in de darmen uit stikstofhoudende bestanddelen uit de
voeding, via deaminatie
van glutamine door glutaminase, en metabolisme van stikstofhoudende stoffen
door darmflora. Onder
normale omstandigheden wordt de meeste ammoniak in de lever omgezet in ureum.
Portaal-systemische shunts
en leverfalen veroorzaken een verhoging van bloedammoniak dat de hersenfunctie
kan aantasten door inductie van
verschillende verstoringen in astrocyten; deze kunnen leiden tot vermindering
van de mitochondriën en van de verplaatsing van glutamaat-glutamine
tussen neuronen en astrocyten. De skeletspieren zijn in staat tot verlaging van
bloedammoniak
door ammoniak om te zetten in glutamine. Ook de nieren spelen een belangrijke
rol in
het bepalen van het bloedammoniak door de uitscheiding van ureum via de urine
(Cordoba and Minguez, 2008).
Bij gezonde mensen wordt ammoniak hoofdzakelijk geproduceerd uit opgenomen
eiwit en via endogene
eiwitkatabolisme in skeletspieren. De eiwitopname is niet voor 100% efficiënt
en hoewel
de meeste eiwitten worden geabsorbeerd als aminozuren, blijven bepaalde
aminozuren in niet-geabsorbeerde staat in het lumen
van de darmen en bereiken de colon. Bepaalde bacteriën in de colon, vooral
colibacteriën en anaerobe bacteriën, zetten
opgenomen aminozuren om in ammoniak. De ammoniak wordt dan geabsorbeerd en
ongeveer 90% daarvan
komt in de portale circulatie en wordt naar de lever gebracht, waar het via de
ureumcyclus wordt omgezet in ureum
en via de urine wordt uitgescheiden. Normaliter passeert slechts ongeveer 10%
van de geabsorbeerde ammoniak de lever
en wordt gemetaboliseerd door perifere weefsels, waaronder nieren, hart en
hersenen (Meijer, 1990). Leverfalen
is de meest voorkomende oorzaak van verhoogd ammoniak en kan het gevolg zijn
van diverse aandoeningen
uiteenlopend van cirrose tot aangeboren genetische aandoeningen zoals
ureumcyclusdefecten.
Bij patiënten met een erfelijke afwijking aan de ureumcyclus zorgt de lever
voor gedeeltelijke compensatie door
ammoniak en glutamaat om te zetten in glutamine, met behulp van het enzym
glutamine synthetase
als katalysator. Dit is een onvolledige respons op het probleem, aangezien
glutamine via glutaminase in andere organen
weer wordt omgevormd tot glutamaat en ammoniak.
Bij patiënten met cirrose kunnen de arteriële ammoniakconcentraties 2*3 maal
hoger zijn dan normaal. Deze patiënten hebben
een risico op het ontwikkelen van multifactoriële stoornissen in de
neuropsychiatrische en neurocognitieve functie:
het chronisch verhoogde niveau van circulerend ammoniak veroorzaakt zwellen van
de hersenen en leidt tot
wijzigingen in de neurotransmitterfunctie, waaronder verhogingen in
gamma-aminoboterzuur,
endogene benzodiapine-achtige samenstellingen, endogene opioïden en
pro-inflammatoire cytokinen,
en verlagingen in serotonergische neurotransmitters en endogene antioxidanten
(Al Sibae, 2009).
2009). Daarnaast communiceert het perifere immuunsysteem met de hersenen als
respons op
infectie en ontsteking. Als respons op letsel of ontsteking geven astrocyten en
microgliacellen cytokinen af (Prakesh and Mullen, 2010). Uit bevindingen in
onderzoeken bij ratten is aangetoond
dat een verhoogde bloedspiegel van tumornecrosefactor (TNF), zoals die zich bij
een ontsteking voordoet,
gliacellen stimuleert tot het afscheiden van de cytokinen IL-1 en IL-6
(interleukine). TNF brengt ook de
endotheliale bloed-hersenbarrière in gevaar en IL-1* tast de integriteit aan
van de gliale zijde van de
bloed-hersenbarrière. Zowel TNF als IL-6 verbetert de doorlaatbaarheid in
vloeistoffase van geïsoleerde endotheliale
hersencellen in vitro en daarnaast verhoogt TNF de diffusie van ammoniak tot
astrocyten (Prakesh and
Mullen, 2010). Deze effecten benadrukken en dragen bij aan verschijnselen van
hepatische
encephalopathie.
Cirrotische patiënten met HE lijden vaak aan afwijkingen in het
slaap-waakritme, cognitieve veranderingen en
een verminderde motorische functie die hun dagelijks leven beperkt, en in
ernstige vormen kan leiden
tot coma en ziekenhuisopname noodzakelijk maken. Acute of openlijke HE
(HE-episode die leidt tot ziekenhuisopname)
komt voor bij jaarlijks ongeveer 150.000 patiënten in de Verenigde Staten en er
zijn geen door de FDA (Food and Drug Administration) goedgekeurde
effectieve parenterale behandelingen. De huidige zorgstandaard voor de
behandeling van HE is gericht op het verminderen van
de opname van ammoniak vanuit het maag-darmkanaal en het behandelen van de
precipiterende factor. Bij
patiënten die met HE in het ziekenhuis zijn opgenomen wordt in ongeveer 50% van
de gevallen een omkeerbare precipiterende factor
waargenomen. Deze factoren omvatten bloeding in het maag-darmkanaal, infectie,
dehydratie, elektrolytenstoornissen,
verhoogde eiwitinname via de voeding en gebruik van sedatieve/hypnotische
geneesmiddelen.
Voor deze patiënten is lange tijd gepleit voor een eiwitbeperking in het dieet
als strategie om de circulerende ammoniak
terug te dringen. Recente gegevens hebben echter aangetoond dat deze strategie
niet effectief is voor het voorkomen van
HE en mogelijk schadelijk is voor deze patiënten doordat dit dieet hen
vatbaarder maakt voor spieratrofie (Cordoba, 2004).
Farmacologische benaderingen zijn onder meer niet-geabsorbeerde disachariden
(bijv. lactulose) en antibiotica
(bijv. neomycine, rifaximine) die de productie van ammoniak in het
maagdarmkanaal verminderen. Deze strategieën
zijn werkzaam gebleken in het voorkomen van terugkerende HE-episoden, maar niet
voor de acute behandeling van
in het ziekenhuis opgenomen cirrotische patiënten met HE (Bass 2010,
Als-Nielsen 2004). L-ornithine L-aspartaat
(LOLA) is in Europa en Azië verkrijgbaar als iv-product en heeft als nuttig
effect dat het bij patiënten
circulerende ammoniak wegvangt in de vorm van glutamine (Kircheis, 1997),
hoewel bij acuut leverfalen
geen nuttig effect kon worden aangetoond (Acharya et al., 2009). Fenylacetaat
(PAA) en de prodrug
fenylbutyraat zijn met succes toegediend om ammoniak te verminderen bij
patiënten met genetische
ureumcyclusdefecten, omdat deze patiënten een zeer hoge spiegel van
circulerende glutamine hebben. De verwachting is dat de benadering waarbij
uitsluitend PAA of fenylbutyraat wordt gebruikt om een hoge ammoniakspiegel te
verlagen, niet even effectief is
bij patiënten met chronische leverziekte, omdat deze patiënten doorgaans een
lagere
bloedspiegel van circulerende glutamine hebben (verlaagde expressie van
glutamine synthetase), hoewel recente gegevens van
orale profylaxe ter voorkoming van terugkerende hepatische encefalopathie met
glycerolfenylbutyraat
veelbelovende resultaten gaf (Rockey et al., 2012). Daarbij blijft het risico
op chronische behandeling en
langdurige glutaminedepletie bij cirrotische patiënten die al een lage droge
spiermassa hebben een punt van
zorg.

OCR-002:
OCR-002 (ornithine fenylacetaat) in de vorm van het fenylaecetaatzout (PAA) van
L-ornithine
(ORN) is een enkelvoudige, nieuwe chemische eenheid die alternatieve routes
mogelijk maakt voor de uitscheiding van
ammoniak in aanwezigheid van cirrose met een mogelijk verbeterde uitwerking op
de eliminatie van
ammoniak (Jalan, 2007). ORN stimuleert de activiteit van glutamine synthetase
door lichaamsspieren
aan te zetten tot het wegvangen van circulerend ammoniak in de vorm van
glutamine, een non-toxische drager van
ammoniak. Glutamine wordt dan geconjugeerd met PAA tot fenylacetylglutamine
(PAGN),
dat wordt uitgescheiden in urine (afbeelding 2). Deze strategie voorkomt
eventuele recirculatie en
degradatie van glutamine door glutaminase en verhindert dat opnieuw ammoniak
wordt gevormd.
Omdat OCR-002 tegelijkertijd de productie van glutamine (via ORN) en zowel
conjugatie als excretie van glutamine (via PAA) stimuleert,
is de verwachting dat deze benadering effectief is voor
het verwijderen van circulerend ammoniak.
L-ornithine is een precursor voor de productie van glutamaat en vermindert het
ammoniakgehalte door
glutamineproductie in de spieren te induceren. Bij chronische leverziekten is
verhoogde glutamineproductie geen bewezen duurzame
strategie voor het terugdringen van ammoniak, omdat het glutaminase-enzym
glutamine opnieuw omzet tot de bestanddelen glutamaat en ammoniak.
OCR-002 is het fenylacetaatzout van L-ornithine en levert zowel L-ornithine
(ORN) als
fenylacetaat (PAA). PAA bindt glutamine covalent via enzymatische conjugatie en
voorkomt dat
het weer wordt omgezet tot glutamaat en ammoniak. Op die manier biedt OCR-002
alternatieve routes
voor efficiënte uitscheiding van ammoniak.
OCR-002 is door de Amerikaanse voedsel- en warenautoriteit FDA (Food and Drug
Administration) aangemerkt als weesgeneesmiddel
en doorliep een verkorte procedure voor de behandeling van
hyperammonemie met hepatische encefalopathie als gevolg.

De primaire doelstelling van dit onderzoek luidt als volgt:
**Het evalueren van de werkzaamheid van OCR-002 voor de behandeling van een
acute episode van hepatische encefalopathie
bij cirrotische patiënten die in het ziekenhuis moeten worden opgenomen.
**Het evalueren van de veiligheid en verdraagbaarheid van OCR-002 bij
ziekenhuispatiënten met
een acute episode van hepatische encefalopathie.

Secundaire doelstellingen
De secundaire doelstellingen zijn de volgende:
**Het bevestigen van het farmacokinetische (PK) profiel van OCR-002 bij deze
patiëntenpopulatie.
Het beoordelen van de kinetiek van de reductie van plasma-ammoniak met OCR-002
en de excretie van
fenylacetylglutamine (PAGN) in urine

Dit is een fase 2B, multicenter, gerandomiseerd, dubbelblind,
placebogecontroleerd onderzoek ter evaluatie van OCR-002, via continue 24-uurs
intraveneuze (iv-)infusie toegediend aan in het ziekenhuis opgenomen patiënten
met cirrose, hyperammonemie en een acute episode van hepatische encefalopathie
in stadium 2-4,inclusief (bijlage A: Hepatic Encephalopathy Staging Tool
(HEST)). In totaal worden ongeveer 140 unieke patiënten (± 10%) gestratificeerd
op het tijdstip van randomisatie aan de hand van 1) de score op het model voor
eindstadium van leverziekte (MELD) (minder dan of gelijk aan 30 vs. > 30) en 2)
stadium hepatische encefalopathie (stadium 2 vs. stadium 3/4 volgens HEST) met
behulp van een randomisatiesysteem met interactieve
voice-/internetrespons. Een derde stratificatie (in Noord-Amerika) deelt
onderzoekscentra als volgt in twee categorieën in: centra voor
levertransplantatie waar jaarlijks * 70 transplantaties worden uitgevoerd en
centra voor levertransplantatie waar jaarlijks < 70 transplantaties worden
uitgevoerd of centra waar geen levertransplantaties worden uitgevoerd. Buiten
Noord-Amerika vindt stratificatie plaats met dezelfde drempels voor MELD en
HEST zoals hierboven omschreven. Patiënten worden (1:1) gerandomiseerd naar
OCR-002 of placebo, toegediend als continue infusie gedurende 5 dagen bovenop
de standaardzorg, inclusief lactulose/lacitol volgens de in de instelling
gebruikelijke praktijk. Doorbraak-HE tijdens profylaxe met rifaximine voor * 1
week is toegestaan (de novo behandeling van HE-episode met rifaximine is niet
toegestaan). Het protocol bevat geen bepaling voor de locatie van deelnemende
patiënten in het ziekenhuis bijv. op een afdeling voor intensieve of minder
intensieve zorg, of verdieping van het ziekenhuis naar medische aandoening en
gebruikelijke klinische triage. Patiënten mogen, indien medisch verantwoord,
uit het ziekenhuis worden ontslagen vóór het einde van 5 dagen (120 uur)
continue infusie. Bij patiënten die in het ziekenhuis verblijven voor
standaardzorg wordt de veiligheid/werkzaamheid 24 uur na het einde van de
laatste infusie beoordeeld, bij patiënten die zijn ontslagen tijdens de
follow-up-periode vindt vlak voor het ontslag een extra evaluatie plaats, en
voor alle patiënten wordt een follow-up-bezoek gepland 2 weken na afloop van de
iv-infusie met het onderzoeksmiddel (onderzoeksdag 19). De beoordelingen van
hepatische encefalopathie, in het bijzonder met HEST, de Glasgow-comaschaal en
MO-log (log van gewijzigde oriëntatie) worden geëvalueerd door speciaal
opgeleide onderzoekers, assistent-onderzoekers, praktijkverpleegkundigen of
verpleegkundig sassistenten. De evaluatie van de gehele behandeling van
hepatische encefalopathie door een arts en de door een arts gerangschikte
beoordelingen door een arts (specifieke items) worden uitgevoerd in het
tijdsinterval tussen het einde van de laatste infusie en 3 uur na het einde van
de laatste infusie, door de arts die eerder ook de screening of baseline heeft
beoordeeld, zodat de vergelijking van resultaten met de status van voor de
behandeling zo nauwkeurig mogelijk plaatsvindt (ongewijzigd, beter, slechter).
Infusie (iv) met OCR-002 of vergelijkbaar placebo vindt plaats gedurende 5
dagen (500 ml/24u met een snelheid van 20,8 ml/u); de dosering van het
onderzoeksmiddel wordt gebaseerd op de baseline-berekening van hepatische,
synthetische en portale elementen (hieronder weergegeven). Het
randomisatiesysteem met interactieve voice /internetrespons berekent
automatisch de Child-Pugh-score voor patiënten op basis van de ingevoerde
gegevens voor het stadium van hepatische encefalopathie (protocol bijlage A)
plus de hepatische, synthetische en portale elementen van Child-Pugh volgens
onderstaande tabel
(voor consistente metingen).

Parameter Punten (omcirkel voor elk item de status van de patiënt en bereken
voor de 4 items het totaal)

1
2 3
Ascites Geen
Mild/Matig (diuretisch-responsief)
Tense(diuretisch-refractair)
Totaal bilirubine (mg/dl) < 2 (< 34 *mol/l) 2-3 (34-51 *mol/
l) > 3 (> 51 *mol/l)
Albumine (g/dl) > 3,5 (>35 g/l) 2,8-3,5
(28-35 g/l) < 2,8 (< 28 g/l)
PT (sec verlengd) of INR < 4
4-6 >
6
<
1,7
1.7-2.3
> 2,3
Totaalscore patiënt (alle 4 items bij elkaar opgeteld)

Voor 4-6 punten met bovenstaand scoresysteem bedraagt de dosis OCR-002 20g/24u
(0,833 g/u); voor 7-9 punten 15g/24u (0,625 g/u); en voor 10-12 punten 10g/24u
(0,417 g/u). De ongeblindeerde apotheker past de concentratie onderzoeksmiddel
aan in de infuusvloeistof (40, 30 of 20 mg/ml voor respectievelijk 4-6, 7-9 of
10-12 punten) volgens de instructies van het interactieve
voice-/internetrespons randomisatiesysteem, zodat er 500 ml wordt geïnfuseerd
met een constante snelheid
gedurende 24 uur (20,8 ml/u) met de juiste dosering voor het betreffende niveau
van hepatische decompensatie. Deze benadering is bedoeld om de beste dosering
toe te kennen op basis van de elementen van de leverfunctie die in bovenstaande
tabel zijn weergegeven en is congruent met het niveau van cognitie in de
PK-populatie, zoals toegepast in de gangbare praktijk voor het vaststellen van
doseringen. Omwille van redenen van veiligheid en verdraagbaarheid mag de
dosering op ieder moment worden gestaakt.Er zullen regelmatig bloed- en
urinemonsters worden genomen voor PK-beoordelingen, te beginnen bij baseline en
vervolgens gedurende de gehele periode van toediening, tot 3 uur na het einde
van de toediening (einde van laatste infusie).
Voor alle patiënten wordt HE beoordeeld aan de hand van de HEST(bijlage A:
Hepatic Encephalopathy Staging Tool), de Glasgow-comaschaal en MO-log (modified
orientation log), voorafgaand aan de start van de infusie tweemaal daags (07:00
uur en 17:00 uur, met een tijdsvenster van ± 1 uur), tijdens de infusie en 3
uur na het einde van de infusie en op dag 19.Een onafhankelijke commissie voor
het monitoren van gegevens (IDMC - Independent Data Monitoring Committee)
beoordeelt maandelijks de veiligheidsgegevens gedurende de eerste 3 maanden van
het onderzoek, om de 2 maanden gedurende de volgende 6 maanden en daarna om de
3 maanden tot de afronding van het onderzoek (tenzij er geen nieuwe gegevens
beschikbaar zijn); de beoordelingsrapportage bevat ook een beoordeling van de
overleving en er kan een analyse van overleving in de verschillende groepen
worden uitgevoerd als er 10 of meer overlijdens hebben plaatsgevonden.Daarnaast
vindt na werving van ten minste 6-10 patiënten iedere maand een beoordeling van
de PK-gegevens plaats
door een deskundige in de farmacokinetiek van een derde partij; de PK-gegevens
van individuele patiënten worden geblindeerd en niet bekendgemaakt aan het
personeel dat betrokken is bij het onderzoek, zodat de blindering van het
onderzoek gehandhaafd blijft. Omdat de PK-gegevens tijdens het onderzoek
maandelijks worden verzameld, worden de PK-bevindingen van de deskundige in de
farmacokinetiek van een derde partij gerapporteerd in samenhang met veiligheid
door de datamonitoringscommissie (zie boven). Er vindt een tussentijdse analyse
van het primaire werkzaamheidseindpunt plaats nadat de eerste 37 eindpunten
zijn waargenomen, ter beoordeling van de steekproefomvang en sterkte van het
onderzoek, inclusief de impact van correctie
vanwege levertransplantatie of overlijden. Er wordt gebruik gemaakt van de
Haybittle-procedure voor het verklaren van statistisch significante verschillen
tussen de behandelgroepen met behulp van alpha=0,001 om de resterende alpha
(0,049) te behouden voor analyse van het einde van de behandeling (Haybittle,
1971). De tussentijdse analyse wordt voorbereid door een statistische groep van
een derde partij en overlegd aan de onafhankelijke datamonitoringscommissie en
kan ook PK- of farmacodynamische (PD-) analyses bevatten. De samengevatte
resultaten laten de blindering van de behandeling op het niveau van de
individuele patiënt ongemoeid.

Patiënten worden 1:1 gerandomiseerd in 1 van de volgende groepen (70 patiënten per behandelgroep): -behandeling met OCR-002 + standaardzorg -behandeling met placebo + standaardzorg Het toedienen van OCR-002 of placebo duurt maximaal 5 dagen (120 uur) met korte beoordelingen tot 3 uur na het einde van de laatste intraveneuze infusie (nominale dag 6/7), en voor patiënten die dan nog in het ziekenhuis verblijven is er een beoordeling 24 uur na het einde van de laatste intraveneuze infusie. Daarnaast is er een follow-up-bezoek 14 dagen na de laatste infusie met het onderzoeksmiddel (nominale dag 19). De totale onderzoeksdeelname bedraagt dus ongeveer 19 dagen, maar de meeste beoordelingen zijn binnen 6/7 dagen.

Patiënten worden 1:1 gerandomiseerd in 1 van de volgende groepen (70 patiënten
per behandelgroep):

-behandeling met OCR-002 + standaardzorg
-behandeling met placebo + standaardzorg

Het toedienen van OCR-002 of placebo duurt maximaal 5 dagen (120 uur) met korte
beoordelingen tot 3 uur na het einde van de laatste intraveneuze infusie
(nominale dag 6/7), en voor patiënten die dan nog in het ziekenhuis verblijven
is er een beoordeling 24 uur na het einde van de laatste intraveneuze infusie.
Daarnaast is er een follow-up-bezoek 14 dagen na de laatste infusie met het
onderzoeksmiddel (nominale dag 19). De totale onderzoeksdeelname bedraagt dus
ongeveer 19 dagen, maar de meeste beoordelingen zijn binnen 6/7 dagen.

Screening/baseline:
meting vitale functies (bloeddruk, hartslag, ademhaling en lichaamstemperatuur)
en lengte en gewicht; er worden korte onderzoeken gedaan naar mentaal
functioneren om de oriëntatie te beoordelen (Modified Orientation Log),
evaluatie naar bewustzijn en reactievermogen (Hepatic Encephalopathy Staging
Tool), en alertheid (Glasgow-comaschaal); lichamelijke en neurologische
(zenuwstelsel) onderzoeken; een beoordeling van medische voorgeschiedenis en
geneesmiddelen; laboratoriumevaluaties met betrekking tot de nierfunctie,
leverfunctie, hematologie, chemie inclusief bloedammoniakmeting,
bloedalcoholgehalte bij screening, zwangerschapstest bij vrouwen, analyse van
urine en geneesmiddelen in urine bij screening. Er worden 2-polige ECG's
gemaakt om de elektrische activiteit van uw hart te meten. Er wordt een bloed-
en urinemonster afgenomen ter referentie voor de concentraties onderzoeksmiddel
tijdens de infusie direct voordat er gestart wordt met het onderzoeksmiddel
(actief of placebo).
Behandelingsperiode:
De intraveneuze infusie met het onderzoeksmiddel duurt maximaal 5 dagen (120
uur) voor een volledige dosis, maar kan korter zijn als het ontslag uit het
ziekenhuis eerder staat gepland. Op elke dag van de infusie met het
onderzoeksmiddel worden twee keer per dag de vitale functies gemeten en er
worden korte onderzoeken uitgevoerd zoals hierboven beschreven; daarnaast wordt
er een monster uit de ader genomen voor een bloedammoniakmeting. Op elke dag
van de infusie worden er 12-polige ECG's gemaakt en vindt er een volledige
monstername van alle urine plaats voor metabolieten van het onderzoeksmiddel.
Op elke dag van de infusie met het onderzoeksmiddel worden er
laboratoriumevaluaties uitgevoerd van de nierfunctie, leverfunctie, chemie,
analyse van urine, en wordt er bloed afgenomen
voor de plasmaconcentratie van metabolieten van het onderzoeksmiddel. Dagelijks
wordt er ook een lichamelijk en neurologisch (zenuwstelsel) onderzoek
uitgevoerd en een beoordeling van de geneesmiddelen. Deze beoordelingen worden
allemaal uitgevoerd op het moment van ontslag uit het ziekenhuis als dit
gebeurt vóór dag 6/7. Bij patiënten die 24 uur na het einde van de laatste
infusie met het onderzoeksmiddel nog steeds in het ziekenhuis verblijven,
worden laboratoriumevaluaties uitgevoerd naar nierfunctie, leverfunctie,
hematologie, chemie, analyse van urine, lichamelijk en neurologisch
(zenuwstelsel) onderzoek, vitale functies, korte onderzoeken naar
mentaal functioneren worden uitgevoerd zoals hierboven beschreven, en er worden
beoordelingen van geneesmiddelen gedaan. Het monitoren op mogelijke
bijwerkingen geschiedt continu tijdens de behandelingsperiode.
Follow-up-bezoek:
Als een patiënt ontslagen wordt uit het ziekenhuis tijdens de
follow-up-periode, wordt er een extra evaluatie uitgevoerd direct voorafgaand
aan het ontslag (korte onderzoeken naar mentaal functioneren zoals hierboven
beschreven en een beoordeling van geneesmiddelen). Er vindt een
follow-up-bezoek plaats bij alle patiënten die de volledige behandeling hebben
afgerond of die de volledige behandeling niet hebben afgerond maar in het
onderzoek blijven; dit bezoek vindt plaats ongeveer 14 dagen na het einde van
de laatste infusie (19 dagen na opname in het onderzoek). Bij dit bezoek worden
de huidige geneesmiddelen beoordeeld en er worden korte onderzoeken naar
mentaal functioneren uitgevoerd zoals hierboven beschreven.

Het gebruik van het onderzoeksmiddel kan onbekende risico's met zich meebrengen
voor zwangere vrouwen, ongeboren baby's en zuigelingen. Daarom kunnen patiënten
die zwanger zijn of borstvoeding geven niet deelnemen aan dit onderzoek. Als de
patiënt een vrouw is die zwanger kan worden, moet de serumzwangerschapstest
(bloed) negatief zijn tijdens de screening voor het onderzoek. De patiënt mag
niet zwanger worden of borstvoeding geven tijdens deelname aan dit onderzoek,
omdat het actieve geneesmiddel in dit onderzoek kan doorwerken op de zwangere
vrouw, het ongeboren kind of de baby, en risico's met zich mee kan brengen die
nu nog niet te voorspellen zijn.

Bij deelname aan dit onderzoek, zijn er mogelijk geen directe voordelen. De
onderzoekers kunnen niet garanderen dat proefpersoon voordeel zal hebben van
deelname aan dit onderzoek.
Er kunnen mogelijk andere bijwerkingen zijn die op dit moment onbekend zijn
(voor bijwerkingen zie E9).