Fenotypische en genotypische aspecten van clozapinegebruik in Nederland

Clozapine is een zeer effectief antipsychoticum dat regelmatig aan patiënten
met schizofrenie wordt voorgeschreven. Het is voor vele patiënten een laatste
redmiddel, omdat het vanwege mogelijk ernstige bijwerkingen niet als eerste
keus wordt voorgeschreven. Mogelijk zijn de patiënten die het middel gebruiken
en dus meestal niet respondeerden op eerder voorgeschreven middelen daarom
ernstiger ziek dan patiënten die op een ander antipsychoticum goed reageerden.
Het zou daarom interessant zijn te onderzoeken of de genetische achtergronden
van patiënten die clozapine gebruiken verschillen van patiënten die andere
antipsychotica gebruiken. Bovendien is er nog zeer weinig bekend over de
oorzaken van de ernstige bijwerkingen die patiënten op clozapine kunnen
ontwikkelen. Door genetisch onderzoek zou men ook daarover meer te weten kunnen
komen. Tenslotte zou het praktisch kunnen zijn om te kunnen voorspellen op
basis van genetische en overige data welke patiënten gunstig zullen reageren op
clozapine, opdat het middel niet hoeft te worden uitgeprobeerd bij patiënten
van wie van tevoren duidelijk is dat ze er toch niet gunstig op zullen
reageren.

De doelen van dit onderzoek zijn:
-primair: onderzoeken of de genetische achtergronden van schizofrenie bij
patiënten die clozapine gebruiken verschillen van de patiënten die andere
antipsychotica gebruiken.
-secundair: genetische verschillen tussen patiënten die clozapine gebruiken en
gezonde controles ontdekken; genetische achtergronden van respons en
bijwerkingen op clozapine onderzoeken; de invloed van non-genetische (zoals
demografische) gegevens op respons op clozapine onderzoeken; en tenslotte
mogelijke veranderingen in methylatie van genen na het starten van clozapine
meten.

Methoden: Dit is een deels cross-sectioneel, deels prospectief onderzoek.
Genetische technieken zijn: genome-wide association study (GWAS), eventueel
opgevolgd door targeted next-generation sequencing (NGS) en methylatiemetingen.
In een deel van de studiepopulatie (namelijk die patiënten die ingesteld worden
op clozapine) zullen uitgebreide non-genetische factoren worden verzameld.
Verzamelde data: Bloed zal worden afgenomen bij patiënten t.b.v. DNA-extractie.
Dit DNA zal voor de primaire vraag direct worden gebruikt en de bovengenoemde
genetische technieken zullen zo snel mogelijk worden uitgevoerd (lab van Jan
Veldink, Human Neurogenetics Unit). Aan patiënten wordt apart toestemming
gevraagd voor de andere doelen, d.w.z. vooral opslag van hun DNA t.b.v.
toekomstige analyses gericht op *case-control* vergelijkingen in een groot
genetisch onderzoek naar de grondslagen van schizofrenie. Dit DNA van patiënten
die hiervoor specifiek toestemming geven zal in de CBB worden opgeslagen.

Gezien het zeer beperkte risico (hematoom bij het geschatte aantal van 50 op de
in totaal 4000 participanten), de beperkte tijdsbelasting (louter aan groep 2,
ongeveer 200 participanten, zal een uitgebreide lijst aan vragen worden
gesteld) en de afwezigheid van invasieve ingrepen is de belasting voor
participanten zeer beperkt. De voordelen, namelijk kennis over de achtergronden
van bijwerkingen op clozapine, zijn potentieel groot. Het uitvoeren van het
onderzoek lijkt me daarom gerechtvaardigd.