De rol van serotonine transporter in citalopram farmacologische MRI

Farmacologische MRI (phMRI) wordt beschouwd als een techniek waarmee het
functioneren van een neurotransmitter(-systeem) in beeld kan worden gebracht,
met als groot voordeel dat er geen radioactieve stof gebruikt hoeft te worden.
Door zuurstofrijk met zuurstofarm bloed te contrasteren (BOLD-signaal), of te
kijken naar het verschil in cerebraal bloedvolume (CBF), na een placebo- of
farmacon-toediening, wordt een verschil in neurovasculaire activiteit in
verband gebracht met de (de)activatie van een bepaalde receptor. Bijvoorbeeld,
een preklinische studie met knaagdieren heeft laten zien dat een verschil in
een phMRI (rCBV) signaal samenhangt met microdialyse van dopamine (DA) afgifte
in het striatum (Chen et al., 1997). Daarnaast, primaten, die met de
neurotoxische stof MPTP zijn behandeld en daardoor een DA-laesie hebben, laten
een afgevlakte phMRI signaal zien na een d-amfetamine-toediening, welke sterk
correleert met DAT beschikbaarheid (Jenkins, Sanchez-Pernaute, Brownell, Chen,
& Isacson, 2004). De techniek is ook toegepast in het 5-HT systeem, waarbij
bijvoorbeeld fenfluramine zorgt voor een toename van 5-HT afgifte en tevens
zorgt voor een regio-specifieke verandering in het BOLD signaal in ratten; een
signaal dat gemoduleerd wordt in bijna alle regio*s als er een
5-HT-vooraad-uitputtende p-chlorophenylalanine wordt toegediend (Preece et al.,
2009).

In overeenstemming met deze resultaten heeft onze groep vergelijkbare
observaties gedaan in de anatomische profielen van SERT beschikbaarheid in
ecstasy gebruikers, gemeten met zowel SPECT scans, waarbij [123I]β-CIT werd
toegediend, als CBF MRI scans, waarbij citalopram werd toegediend (Schouw et
al., 2012). Citalopram is een selectieve serotonine-heropname remmer (SSRI) en
is werkzaam door de heropname van serotonine door pre-synaptische neuronen te
blokkeren. Als gevolg is er meer serotonine aanwezig in de synapsspleet.

Een recentelijk gepubliceerde neuroimaging studie heeft laten zien dat
bezetting van de D2/D3 dopamine receptor, als gemeten met positron emission
tomography (PET), en hemodynamiek, gemeten met phMRI, zowel sterk temporaal als
spatieel aan elkaar gerelateerd zijn in niet-menselijke primaten (Sander et
al., 2013).

Deze studies onderbouwen de toepasbaarheid van phMRI als techniek om het
functioneren van het 5-HT (en dopamine-, DA-) systeem in diermodellen te meten.
In mensen is er nog geen studie verricht naar neurovasculaire responses op de
bezetting van SERT. Het opzetten van een studie hiernaar van belang, gezien
disbalans in SERT in verband wordt gebracht met de ontwikkeling van depressie.
Het in beeld brengen van SERT zal ons in staat brengen om kwetsbare suïcidale
en anderzijds depressieve patiëntpopulaties (kinderen en ouderen) non-invasief
(d.w.z. niet-radioactief) te onderzoeken.

Om bovenstaande redenen zullen wij daarom onderzoeken of de vasculaire reactie
op het toedienen van i.v. 7.5 mg citalopram, een SSRI, zoals gemeten met phMRI,
gekoppeld is met relatief hoge (plm. 80%) en lage (plm. 40%) SERT-bezetting,
zoals gemeten met SPECT.

We verwachten dat een lage SERT bezetting (40%) grote veranderingen in het
phMRI signaal zal laten zien, en dat een hoge SERT bezetting (80%) een kleine
verandering in het phMRI signaal zal laten zien.

Indien onze verwachtingen bevestigd worden, kunnen de resultaten worden
gebruikt in de validatie van de 5-HT phMRI techniek voor het meten van 5-HT
(dys)functioneren en het geven van inzicht in wat de neurobiologische basis is
van het phMRI signaal na toediening van citalopram.

Een dubbelblind, dubbele dosis studie met de SSRI citalopram zal worden
uitgevoerd met 45 gezonde vrouwelijke vrijwilligers.Proefpersonen zullen de dag
voor de test-dag twee jodide-tabletten innemen, en op de test-dag zelf één, 45
minuten voor de eerste SPECT-scan. Zij zullen vervolgens de volgende onderdelen
doorlopen:

1. Toediening van radioactief SERT ligand [123I]FP-CIT i.v. (Koopman, La Fleur,
Fliers, Serlie, & Booij, 2012), vervolgens een neuropsychologisch onderzoek
(met, onder andere: VAS schalen, NPO taken voor executieve functies, aandacht,
en perceptie, en een DART IQ test);

2. Eerste SPECT scan, twee uur na de toediening van [123I]FP-CIT;

3. Gezonde controles worden onderverdeeld in een van drie groepen:
Groep 1: N = 15 gezonde controles krijgen een orale toediening van limonade of
placebo-oplossing;
Groep 2: N = 15gezonde controles krijgen een orale toediening van 2 mg
citalopram;
Groep 3: N = 15 gezonde controles krijgen een orale toediening van 16 mg
citalopram;
De citalopram zal worden toegediend in een limonade of placebo-oplossing. De
dosering van 16 mg citalopram wordt beschouwd als het equivalent van 20 mg
citalopram tablet (Lundbeck, Amsterdam) en de dosering van 2 mg wordt beschouwd
als een 3 mg citalopram tablet (Lundbeck, Amsterdam).

4. Tweede SPECT scan, zes uur na de toediening van [123I]FP-CIT;

5. Een MRI scan van 70 minuten, met daarin een eenmalige i.v. toediening van
7.5 mg citalopram opgelost in 45mL zoutoplossing over 7.5 minuten, gevolgd door
een i.v. toediening van alleen zoutoplossing in 2.4 minuten.

Naast beeldvormende technieken zal er ook gebruik worden gemaakt van *visual
analogue scales*, of VAS, waarbij op een horizontale lijn aangegeven kan worden
hoe een proefpersoon zicht voelt (bijvoorbeeld: 0mm is *geheel niet*, 100mm =
*volledig*, voor droevig, angstig, paniekerig, lichthoofdigheid, vrolijk,
slaperig, misselijk, prikkelbaar). De VAS zal voor, rond en na de toediening
worden afgenomen, net als in eerdere studies is gedaan (McKie et al., 2005).
Daarnaast zullen er verschillende neuropsychologische tests worden uitgevoerd,
na de toediening van [123I]FP-CIT, voor de eerste SPECT scan, die zullen worden
gecorreleerd met de uitkomsten van de beeldvormende technieken.

De risico*s verbonden aan deelname in dit onderzoek mogen als verwaarloosbaar
worden beschouwd, gezien MRI een niet-invasieve techniek is; de blootstelling
aan radioactieve stoffen in de SPECT tot categorie IIb behoren en routinematig
worden toegepast in het AMC, ook bij gezonde proefpersonen; en een
citalopram-toediening van 7.5 mg intraveneus plus 2 of 16 mg oraal weinig
bijwerkingen heeft.

De belasting van deelname kan als matig worden beschouwd, gebaseerd op het
eenmalig bezoek aan het ziekenhuis, de plaatsing van een infuus, de MRI-scan,
twee SPECT scans, het maken van twee veneuze puncties voor het afnemen van
bloed, en de toediening van citalopram en [123I]FP-CIT.