Pilotstudie naar de farmacokinetiek, de werkzaamheid en de veiligheid van atazanavir, dolutegravir en lamivudine, eenmaal daags gedoseerd in HIV-1 geïnfecteerde patiënten met een intolerantie en/of resistentie voor NRTIs, NNRTIs en ritonavir

De afgelopen jaren is de behandeling van HIV steeds meer veranderd in een
chronische behandeling. Patiënten worden gedurende een lange periode behandeld
met antiretrovirale geneesmiddelen en worden ouder. Het risico op bijwerkingen
als gevolg van de langdurige antiretrovirale therapie is daarom steeds
waarschijnlijker. Nieuwe alternatieve eenmaaldaagse onderhoudsregimes zijn
nodig voor patienten die reeds uitgebreid zijn voorbehandeld en bijwerkingen
en/of toxiciteit ervaren op standaard behandelcombinaties. Een mogelijk
eenmaaldaags, volledig actief onderhoudsregime met een mild
bijwerkingenprofiel, is de combinatie van atazanavir (unboosted), dolutegravir
en lamivudine (PRADA II regime). Dolutegravir blijkt zeer krachtig in het
verminderen van de HIV-1 RNA virale load en wordt goed verdragen. Vergeleken
met andere integrase remmers heeft dolutegravir een hogere barrière voor
resistentie. Het aantal patienten dat gestopt is met de behandeling met
dolutegravir vanwege bijwerkingen is laag en daarnaast heeft het middel een
lage potentie om interacties met andere geneesmiddelen te veroorzaken. Het
gebruik van eenmaal daags ongeboost atazanavir leidt tot een verbeterde
veiligheid bij patienten, die reeds een onderdrukte virale load hebben, zonder
afbreuk te doen aan de effectiviteit. Door dolutegravir en atazanavir te
combineren met lamivudine, bestaat de behandeling uit 3 volledig actieve
middelen. De combinatie van atazanavir ongeboost, dolutegravir en lamivudine
zou dus een potentiële eenmaaldaags gedoseerde onderhoudsbehandeling zijn met
een gunstig bijwerkingenprofiel. Deze combinatie is geschikt voor patiënten,
die een onderdrukte viral load hebben, maar met intoleranties en/of resistentie
tegen NRTIs, NNRTIs en ritonavir. Echter, voor deze nieuwe combinatie is het
farmacokinetisch profiel nog onbekend en er zijn geen gegevens over de
veiligheid en de effectiviteit op de korte en lange termijn.

Het onderszoek wordt gedaan om de farmacokinetiek van het eenmaaldaags
gedoseerde PRADA II onderhoudsregime (atazanavir 400 mg, dolutegravir 50 mg,
lamivudine 300 mg) te evalueren in HIV-patienten.

Daarnaast wordt er gekeken naar de effectiviteit en de veiligheid van de
combinatie van atazanavir 400 mg, dolutegravir 50 mg en lamivudine 300 mg als
onderhoudsbehandeling op de korte termijn (12 weken).

Dit onderzoek is een pilot, open-label, fase IIA, prospectieve longitudinale
observationele farmacokinetische studie in 20 HIV patienten.

De behandeling: onderhoudsbehandeling met atazanavir 400 mg, dolutegravir 50 mg
en lamivudine 300 mg, eenmaaldaags gedoseerd.
De duur van de behandeling is in totaal 12 weken. In week 2 zal een
farmacokinetische curve voor dolutegravir, atazanavir en lamivudine worden
opgenomen.

Aanpassing hiv therapie.

De deelnemers aan de studie zijn patienten met HIV die in aanmerking komen voor
een wijziging van de huidige therapie, vanwege bijvoorbeeld bijwerkingen en/of
toxiciteit. Switchen naar de combinatie van atazanavir, dolutegravir en
lamivudine zou een gunstig effect kunnen hebben de reeds bestaande bijwerkingen
en verergering hiervan of nieuwe bijwerkingen kunnen voorkomen.

Het is mogelijk dat de behandeling met atazanavir, dolutegravir en lamivudine
de HIV-infectie niet voldoende onderdrukt. Daarnaast is het mogelijk dat er
bijwerkingen ontstaan na het switchen naar de combinatiebehandeling met
atazanavir, dolutegravir en lamivudine.

Gedurende het onderzoek moeten de deelnemers een aantal keer naar het
ziekenhuis en het onderzoekscentrum komen: voor een screeningsbezoek, 3 korte
bezoeken (circa 1 uur) en een hele dag (9 tot 10 uur). De korte bezoeken na 6
weken en 12 weken behandeling zijn onderdeel van het standaardbehandelprogramma
bij switchen. De duur van de studie en de behandeling met studiemedicatie is in
totaal 12 weken.

Voor het opnemen van een farmacokinetische curve zullen er in totaal 10
bloedmonsters worden afgenomen. Voor het meten van bijwerkingen en het bepalen
van laboratoriumwaarden, de hCG zwangerschapstest, glucose, farmacogenetische
test en de bepaling van de virale load en het CD4 aantal zullen in totaal 30
bloedmonsters worden afgenomen. De totale hoeveelheid bloed die gedurende de
hele studie zal worden afgenomen is 195.5-205.5 ml. Op de opnamedag wordt een
veneuze canule ingebracht om de bloedafnames te vergemakkelijken en het aantal
puncties te verminderen.

De risicobeoordeling is 'moderate'.