BOTOX® bij de behandeling van urine-incontinentie door een overactieve blaas bij patiënten van 12 tot 17 jaar

Deze studie is bedoeld om de veiligheid en effectiviteit van BOTOX®-injecties
in de blaas te onderzoeken bij kinderen met onwillekeurig urineverlies door een
overactieve blaas. Aan deze studie zullen ongeveer 108 patiënten deelnemen op
ongeveer 35 tot 45 locaties in Europa, Azië en het Stille Oceaangebied en
Noord-Amerika.
BOTOX® is in verschillende landen verkrijgbaar voor behandeling van scheelzien
(strabisme) bij patiënten van 12 jaar en ouder, ooglidsamentrekking
(blefarospasme) bij patiënten van 12 jaar en ouder, bewegingsaandoeningen van
hoofd en hals (cervicale dystonie), profylaxe van chronische migraine (*15
dagen per maand minstens 4 uur per dag hoofdpijn), spasticiteit aan armen bij
volwassenen, spasticiteit aan armen en benen in verband gebracht met cerebrale
parese (hersenverlamming) bij kinderen van 2 jaar en ouder, overmatig zweten
(ernstige primaire hyperhidrosis axillaris), behandeling van urineverlies
(incontinentie) bij volwassenen met een overactieve blaas door een
neurologische aandoening (zoals ruggenmergletsel of multiple sclerose),
fronsrimpels (glabellalijnen) en lachrimpels (laterale canthale rhytiden).
BOTOX® is in verschillende Europese landen, de VS en Canada ook verkrijgbaar
voor behandeling van een overactieve blaas bij volwassenen met symptomen van
aandrangincontinentie (waarbij de oorzaak van aandrang en frequentie onbekend
is), maar is niet goedgekeurd voor gebruik bij kinderen en wordt gezien als
experimenteel.

Evalueren van de veiligheid en werkzaamheid van BOTOX voor de behandeling van
urine-incontinentie door een overactieve blaas (OAB) bij patiënten van 12 tot
17 jaar die niet adequaat kunnen worden behandeld met anticholinergica.
Evalueren van de veiligheid en werkzaamheid van herhaalde behandelingen met
BOTOX bij deze patiëntengroep.

Structuur: multicentrische, gerandomiseerde, dubbelblinde studie met parallelle
groepen en meervoudige doses

Duur: patiënten nemen deel aan de studie gedurende ten minste 96 weken na
inclusie in de studie en dienen ten minste 12 weken follow-up te krijgen vanaf
de laatste behandeling voorafgaand aan het verlaten van de studie. De minimale
duur is daarom 96 weken en de maximale duur is ongeveer 108 weken (voor
patiënten die hun laatste behandeling in week 96 hebben gekregen met 12 weken
follow-up na de behandeling).

Studiebehandelgroepen: patiënten die voor deelname in aanmerking komen, worden
aanvankelijk aan 1 van de 3 behandelgroepen toegewezen:
* 25 eenheden (E) BOTOX (dient 6 E/kg niet te overschrijden)
* 50 E BOTOX (dient 6 E/kg niet te overschrijden)
* 100 E BOTOX (dient 6 E/kg niet te overschrijden)

Om een bovenste doseringslimiet van 6 E/kg niet te overschrijden, zal de
werkelijke toegediende dosis zo nodig worden aangepast op basis van het gewicht
van de patiënt.

Bij elke behandeling kan de onderzoeker besluiten de dosis gelijk te houden of
met één niveau te verhogen; indien wordt gemeend dat een dosisverlaging
gerechtvaardigd zou zijn, dient de patiënt het onderzoek te verlaten (zie
paragraaf 5.5 voor meer details). Het besluit ten aanzien van de dosering wordt
gebaseerd op de respons op de vorige behandeling. Zowel de voorafgaande als de
erop volgende dosis blijven 'blind' tot de primaire analyse is gerapporteerd
(zie paragraaf 7). De doseringsopties zijn afhankelijk van het besluit van de
onderzoeker zoals hieronder samengevat:
* onderzoeker kan besluiten de dosis gelijk te houden aan de dosis die bij de
vorige behandeling is toegediend (dosis dient 6 E/kg niet te overschrijden)
* onderzoeker kan besluiten de dosis te verhogen ten opzichte van de dosis van
de vorige behandeling (dosis dient 6 E/kg niet te overschrijden) en wel als
volgt:

o als de patiënt bij de vorige behandeling 25 E toegediend heeft gekregen, zal
de patiënt 50 E toegediend krijgen
o als de patiënt bij de vorige behandeling 50 E toegediend heeft gekregen, zal
de patiënt 100 E toegediend krijgen
o als de patiënt bij de vorige behandeling 100 E toegediend heeft gekregen, zal
de patiënt 100 E toegediend blijven krijgen

Echter, indien bij 2 gelegenheden door de onderzoeker om een dosisescalatie
wordt verzocht voor een patiënt die al de hoogste dosis (100 E) toegediend
krijgt, wordt bij het tweede escalatieverzoek de deelname van de patiënt aan de
studie beëindigd zonder verdere behandeling te ontvangen. Als de onderzoeker
daarnaast van oordeel is dat de patiënt niet nogmaals met de huidige dosis moet
worden behandeld en dat een dosisverlaging gerechtvaardigd zou zijn, moet de
patiënt de studie verlaten aangezien een dosisverlaging in deze studie geen
optie is. In dergelijke gevallen krijgt de patiënt een follow-up gedurende 12
weken na de laatste behandeling.

Controles: geen

Dosering/doseringsschema: in deze studie kunnen meerdere behandelingen worden
gegeven (tussen 1 en 7 behandelingen bij 25 E, 50 E of 100 E BOTOX). De eerste
behandeling wordt op dag 1 gegeven nadat aan alle criteria voor de
behandeldagen is voldaan (zie paragraaf 5.9.1).

Tijdens geplande kliniekbezoeken, geplande telefonische contacten of tussen
geplande bezoeken in kan een herbehandeling worden aangevraagd. Als
herbehandeling tijdens een gepland kliniekbezoek wordt aangevraagd, wordt dat
bezoek ook het kwalificatiebezoek voor herbehandeling. In andere gevallen dient
een kwalificatiebezoek aan de kliniek voor herbehandeling binnen ongeveer 1 à 2
weken na de aanvraag van de patiënt/ouder/wettelijke vertegenwoordiger plaats
te vinden.

De kwalificatiecriteria voor herbehandeling zijn:
* patiënt/ouder/wettelijke vertegenwoordiger verzoekt om behandeling
* patiënt heeft in totaal ten minste 1 urine-incontinentie-episode overdag
tijdens de 2 dagen durende dagboekperiode voor gegevensverzameling
* ten minste 12 weken zijn verstreken sinds de vorige studiebehandeling van de
patiënt
* patiënt heeft op geen enkel moment een ernstig behandelingsgerelateerd
voorval ervaren

Behandeling wordt gegeven binnen 4 weken (28 dagen) nadat een patiënt in
aanmerking komt voor herbehandeling. Herbehandelingen kunnen tot 96 weken vanaf
randomisatie op dag 1 worden gegeven en vinden alleen plaats nadat aan alle
criteria voor de behandeldagen is voldaan (zie paragraaf 5.9.1).

Behandeling wordt gegeven via cystoscopie (rigide of flexibele cystoscoop) in
de vorm van 20 injecties in de detrusor van telkens 0,5 ml die gelijkmatig
worden verdeeld, waarbij de trigonium vesicae wordt ontzien. Toediening kan
onder lokale anesthesie (met of zonder sedatie) of algemene anesthesie
plaatsvinden.

Randomisatie/stratificatie: patiënten worden aanvankelijk op dag 1
gerandomiseerd naar 1 van de 3 behandelgroepen in een verhouding van 1:1:1:
* 25 E BOTOX (dient 6 E/kg niet te overschrijden)
* 50 E BOTOX (dient 6 E/kg niet te overschrijden)
* 100 E BOTOX (dient 6 E/kg niet te overschrijden)

Patiënten worden centraal gerandomiseerd en krijgen voorafgaand aan de
behandeling een randomisatienummer toegewezen. Voor een goed evenwicht tussen
de behandelgroepen worden patiënten gestratificeerd naar baseline
urge-incontinentie-episodes overdag (een totaal van * 6 episodes of > 6
episodes tijdens de 2 dagen durende dagboekperiode).

Doses die worden toegediend bij volgende herbehandelingen, worden vastgesteld
door de onderzoeker en worden gebaseerd op de respons van de patiënt op zijn
vorige behandeling.

Bezoekschema: patiënten worden tijdens een screeningsperiode beoordeeld op
geschiktheid voor deelname. Patiënten die voor deelname in aanmerking komen,
worden gerandomiseerd en behandeld op dag 1. Alle patiënten worden tijdens
geplande kliniekbezoeken beoordeeld in week 2, 6 en 12 na de behandeling en
daarna elke 6 weken afwisselend telefonisch en tijdens kliniekbezoeken tot de
patiënt in aanmerking komt voor verdere herbehandeling of de studie verlaat.
Patiënten kunnen herbehandeling aanvragen vanaf week 12 na de vorige
studiebehandeling tijdens geplande kliniekbezoeken, telefonische contacten of
tussen geplande bezoeken in. Als herbehandeling tijdens een gepland
kliniekbezoek wordt aangevraagd, wordt dat bezoek ook het kwalificatiebezoek
voor herbehandeling. In andere gevallen dient een kwalificatiebezoek aan de
kliniek voor herbehandeling binnen ongeveer 1 à 2 weken na de aanvraag van de
patiënt/ouder/wettelijke vertegenwoordiger plaats te vinden. Nadat de patiënt
geschikt is bevonden voor herbehandeling, wordt voor de eerste behandeling
hetzelfde bezoekschema gehanteerd zoals hierboven is beschreven. Patiënten
verlaten de studie nadat er 96 weken na inclusie in de studie op dag 1 zijn
verstreken en ten minste 12 weken follow-up na hun laatste behandeling zijn
verstreken (bijv. als een patiënt behandeling krijgt in week 96, verlaat
hij/zij de studie 108 weken na dag 1).

Patiënten worden aanvankelijk op dag 1 gerandomiseerd naar 1 van de 3 behandelgroepen in een verhouding van 1:1:1: > 25 E BOTOX (dient 6 E/kg niet te overschrijden) > 50 E BOTOX (dient 6 E/kg niet te overschrijden) > 100 E BOTOX (dient 6 E/kg niet te overschrijden) Patiënten worden centraal gerandomiseerd en krijgen voorafgaand aan de behandeling een randomisatienummer toegewezen. Voor een goed evenwicht tussen de behandelgroepen worden patiënten gestratificeerd naar baseline urge-incontinentie-episodes overdag (een totaal van > 6 episodes of > 6 episodes tijdens de 2 dagen durende dagboekperiode). Doses die worden toegediend bij volgende herbehandelingen, worden vastgesteld door de onderzoeker en worden gebaseerd op de respons van de patiënt op zijn vorige behandeling.

Patiënten ontvangen mogelijk geen rechtstreeks medisch voordeel van hun
deelname aan deze studie. Hun deelname kan anderen met dezelfde aandoening wel
helpen door de nieuwe kennis die dit onderzoek oplevert voor toekomstige
behandelingen. BOTOX® is in Nederland momenteel gelicentieerd voor gebruik bij
een overactieve blaas bij volwassen patiënten, met een dosis van 100 eenheden
(U). Tijdens deze studie zullen patiënten 25 U, 50 U of 100 U ontvangen, met
een maximumdosis van 6 U/kg.

De volgende risico's en bijwerkingen zijn in verband gebracht met de
studiebehandeling en worden in het patiënteninformatieformulier beschreven.
Tevens kunnen bijwerkingen optreden als gevolg van de injectieprocedure, het
nemen van bloedmonsters en anesthesie/pijnbestrijding:

Bijwerkingen door BOTOX®
Mogelijke bijwerkingen en ongemakken voor de patiënt in verband met de
studiebehandeling omvatten de volgende voorvallen die zijn waargenomen bij
gebruik van BOTOX® voor behandeling van andere aandoeningen dan een overactieve
blaas:
* tijdelijke spierverslapping rond het injectiegebied
* lichte verslapping in andere spieren in de omgeving
* griepachtige symptomen, zoals spierpijn, pijn op de borst, zwak of misselijk
gevoel, koorts, zweten
* symptomen in het spijsverteringskanaal, zoals buikpijn, diarree,
misselijkheid en braken
* Aangezichtsverlamming (de gezichtsspieren deels niet kunnen bewegen)
* huiduitslag
* wazig zien
* jeuk
* tintelend gevoel
* verminderde tastwaarneming
* moeite met ademhalen
Bijwerkingen door BOTOX® voor een overactieve blaas (OAB)
Bijwerkingen en ongemakken die zijn waargenomen bij patiënten die een BOTOX®-
behandeling hebben gekregen voor een overactieve blaas:
* zwakte van de blaasspier, waardoor plassen moeilijk gaat of onmogelijk is of
blaaslediging niet mogelijk is (urineretentie) gedurende langere tijd (meestal
korter dan een maand maar langer is mogelijk)
* algehele zwakte
* bloed in de urine
* moeite met of pijn bij het plassen
* infectie van de urinewegen waarbij de infectie zich soms uitbreidt naar het
bloed (urosepsis)
* obstipatie

Onbekende bijwerkingen
Mogelijk levert de studiebehandeling bijwerkingen of ongemakken op die nog niet
bekend zijn.
Uit de resultaten van dierproeven blijkt dat het risico bestaat van een
miskraam of misvorming van de foetus (geboorteafwijkingen) als de patiënt
zwanger is of zwanger wordt tijdens de studie. De effecten van deze medicatie
op menselijke zwangerschappen zijn niet onderzocht. Daarom zijn
zwangerschapstesten gedurende de gehele studie vereist voor meisjes in de
vruchtbare leeftijd.

Zeldzame risico's of ongemakken
* In zeldzame gevallen zijn uren tot weken na behandeling met de groep
botulinetoxine bijwerkingen gemeld van de medicaties, inclusief BOTOX®, als
gevolg van verspreiding vanaf de injectieplek. Dit kan symptomen veroorzaken in
andere delen van het lichaam dan de injectieplek, waaronder onverwacht verlies
van kracht of spierverslapping, heesheid of moeite met praten, moeite om
woorden duidelijk uit te spreken, verlies van blaasbeheersing, moeite met
stoelgang, moeite met ademhalen, moeite met slikken, dubbelzien, wazig zien en
hangende oogleden. Er is in zeldzame gevallen melding gemaakt van overlijden,
soms in verband met moeite met slikken, longontsteking, ademhalingsproblemen
en/of andere belangrijke beperkingen.
Het wordt aangeraden om onmiddellijk medische hulp in te roepen voor de patiënt
als hij/zij moeite heeft met slikken, ademhalen of praten.
* Patiënten met bepaalde spierverslappende neurologische aandoeningen (zoals
amyotrofe laterale sclerose, myasthenia gravis, syndroom van Lambert-Eaton of
motorische neuropathie) kunnen overgevoelig zijn voor de effecten van deze
medicatie, en kunnen problemen ontwikkelen zoals ernstige moeite met slikken
en/of ademhalen. In zeldzame gevallen kunnen dergelijke problemen enkele
maanden aanhouden en is een voedingssonde nodig.
* Er is in zeldzame gevallen melding gemaakt van hartproblemen (waaronder een
afwijkend hartritme en hartaanval, soms fataal) na behandeling met deze
medicatie. Het is echter niet bekend of deze medicatie de oorzaak is van deze
problemen; enkele van deze patiënten liepen al risico op een hartaandoening.
Patiënten (met name ernstig zieke patiënten) kunnen dergelijke problemen ook
krijgen zonder deze medicatie te nemen.
* Er is melding gemaakt van beginnende of terugkerende aanvallen, doorgaans bij
patiënten die gevoelig zijn voor dergelijke voorvallen. De precieze relatie
tussen deze voorvallen en de BOTOX®-injectie is nog niet vastgesteld. De
meldingen bij kinderen betroffen vooral patiënten met cerebrale parese die
worden behandeld voor spasticiteit.
* Er zijn enkele meldingen gemaakt van mogelijk levensbedreigende allergische
reacties. Het is echter onbekend of deze medicatie de oorzaak was van deze
reacties; in deze gevallen kreeg de patiënt over het algemeen al andere
medicatie die de allergische reactie kan hebben veroorzaakt.
* Deze medicatie bevat albumine, dat afkomstig is uit menselijk bloed. Hoewel
het bloed zeer streng is getest, bestaat er een zeer kleine kans dat virussen
en vergelijkbare ziekteverwekkers worden overgedragen.
* Het komt in zeldzame gevallen voor dat patiënten die deze medicatie krijgen,
hiertegen antistoffen aanmaken (een antistof vormt onderdeel van het
natuurlijke afweersysteem van ons lichaam). Daardoor kunnen latere
behandelingen met deze medicatie ineffectief zijn.
* Uit de resultaten van dierproeven waarbij de studiemedicatie in de
prostaatklier werd geïnjecteerd, blijkt een verhoogd risico op blaasstenen.
* Bij sommige patiënten met een voorgeschiedenis van bepaalde aandoeningen van
het spijsverteringskanaal waarbij lediging van voedsel en afscheidingen uit de
maag of darmen niet op normale wijze plaatsvindt, kan het soms gebeuren dat het
gebruik van de studiemedicatie ertoe leidt dat de symptomen van de aandoening
zich opnieuw voordoen.