Een multicenter, open-label, vervolgonderzoek om de veiligheid en verdraagbaarheid van intracerebroventriculaire toediening van sNN0029 op de lange termijn te beoordelen bij patiënten met amyotrofische laterale sclerose.

Amyotrofe Laterale Sclerose (ALS), tevens bekend onder de naam ziekte van Lou
Gehrig's of ziekte van Charcot, is een motor neuron aandoening. Het is een van
de meest verwoestende aandoeningen van het centraal zenuwstelsel.
Hoewel er geen precieze aantallen bekend zijn, is het algemene voorkomen van
ALS ongeveer 2 per 100.000 met openbaring tussen meestal 40 en 70 jarige
leeftijd. De aandoening wordt getypeerd door progressieve spierverzwakking,
stijfheid en fasciculaties (spiertrekkingen) van de ledematen.
Histologisch onderzoek laat het verlies zien van de bovenste motorneuronen in
de cerebrale cortex en lagere motorneuronen in de hersenstam en ruggenmerg. In
sommige gevallen zijn de spieren die betrokken zijn bij spraak en slikken als
eerste aangedaan en deze variant van de ziekte wordt progressieve bulbaire
parese genoemd of ALS met een bulbaire start.
Bij ongeveer 75% van alle ALS gevallen ontstaan de meer gewone symptomen
meestal als eerste vanuit de ledematen (ALS met een start in de ledematen).
Naarmate de tijd vordert verliezen de beide vormen van ALS het vermogen om
zelfstandig te ademen en te slikken. De patiënten raken geïmmobiliseerd en
uiteindelijk volledig afhankelijk van kunstmatige ademhaling en voeding.
Overlijden is meestal foor onbehandelbare infecties vanwege het niet kunnen
ademhalen en cachexia. De mediane tijd van overleven vanaf het begin van de
symptomen met bulbaire start is 2-3 jaar en 3-5 jaar voor start in de
ledematen. De gemiddelde overlevingstijd na het stellen van de diagnose is 30
maanden (Regal et al. 2006).
Voor het merendeel van de ALS gevallen (90%) is er geen oorzaak van het
ontstaan van de ziekte bekend, maar voor andere neurodegeneratieve
aandoeningen, zijn familiaire gevallen aangetoond. De meest voorkomende vorm
van familiaire ALS (2-5%) wordt veroorzaakt door een mutatie in het superoxide
dismutase (SOD) gen. Hoewel het mechanisme nog niet volledig wordt begrepen,
wordt aangenomen dat deze mutatie het SOD enzym disfunctioneel maakt. met als
gevolg dat de directe omgeving van de motorneuronen niet gezuiverd wordt van
giftige vrije zuurstofradicalen.
Er is momenteel geen effectieve behandeling beschikbaar voor ALS. Het enige
geregistreerde medicijn voor met ALS als therapeutische indicatie is Rilutek
(Riluzole), die de overlevingskans met ongeveer 3 maanden verlengd. De effecten
blijken duidelijker naar voren te komen bij patiënten die lijden aan de
bulbaire vorm van ALS (Bensimon et al. 1994). De medische behoefte voor nieuwe
medicijnen op dit gebied is heel groot.

De doelstelling van dit onderzoek zal de beoordeling zijn van de lange termijn
veiligheid en verdraagbaarheid van intracerebroventriculaire (i.c.v.)
toediening van sNN0029 infuusoplossing in een dosis van 4 µg/dag toegediend via
een Medtronic SynchroMed® II-infuussysteem.

Voor het einde van de toediening van studiemedicatie van studie sNN0029-003
(Viste 9, Dag 85) worden de patiënten gevraagd of zij willen deelnemen aan het
vervolgen van de sNN0029 behandeling na het einde van het onderzoek. Informatie
over dit vervolgonderzoek zal worden gegeven en een toestemmingsverklaring
wordt getekend voor het vervolgonderzoek. Patiënten die geschikt zijn voor het
vervolgonderzoek zullen na de beëindiging van de sNN0029-003 studie overgaan in
de sNN0029-004, dat wil zeggen de laatste dag van de sNN0029-003 studie valt
samen met de eerste dag van de sNN0029-004 studie.

De onderzoekspecifieke bepalingen uitgevoerd op de laatste visite in onderzoek
sNN0029-003 zullen dienen als baseline waarden voor de patiënten geïncludeerd
in onderzoek sNN0029-004. Dit zal de start zijn van de sNN0029 behandeling voor
alle patiënten (Studie Dag 1; Visite 1). Patiënten die placebo hebben ontvangen
in de voorafgaande sNN0029-003 studie zullen met een hogere inloopsnelheid van
de toediening van de studiemedicatie beginnen dan diegene die begonnen zijn met
een actieve behandeling.(zie sectie 10.4.9 in het protocol). Om het onderzoek
sNN0029-003 niet te deblinderen zal een niet geblindeerde studieverpleegkundige
toegewezen worden om het vullen en programmeren van de pomp in de sNN0029-004
studie te verrichten. Voor dezelfde reden zullen alle patiënten, en niet alleen
diegene die eerder placebo hebben gekregen, terugkomen naar het ziekenhuis op
Dag 3 en blijven tot Dag 6 (Visite 2). Gedurende deze dagen begint sNN0029 uit
de i.c.v. kathetertip te lopen in de hersenventrikel van die patiënten die
eerder alleen placebo ontvingen. Patiënten komen in het ziekenhuis terug op Dag
11 (Visite 3) voor het bijvullen van sNN0029 en voor aanpassing van de
inloopsnelheid van het infuus. Hierna komt de patiënt naar de kliniek op Dag 39
(Visite 4) voor een sNN0029 bijvulling van de infuuspomp en onderzoekspecifieke
bepalingen. Daarna zal de patiënt het ziekenhuis maandelijks bezoeken (elke 28
dagen ± 2 dagen) voor bijvullingen en andere onderzoekspecifieke bepalingen
elke 3 maanden.
Behandeling in studie sNN0029-004 kan doorgaan tenzij veiligheidsrisico's de
behandeling moeten stoppen, of totdat patiënten ervoor kiezen zich uit de
studie terug te trekken, of dat toxiciteit of onverdraagbaarheid wordt ervaren,
of dat doorgaan met behandelen niet geschikt meer geacht wordt door de
onderzoeker, of bij overlijden van de patiënt.

Er vindt een Intracerebroventriculaire toediening plaats bij alle patiënten in dit onderzoek van het onderzoeksmiddel sNN0029 oplossing voor infusie met een dosis van 4 µg sNN0029 per dag door middel van een Medtronic SynchroMed® II-infuussysteem.

De patiënt wordt eenmaal gedurende het onderzoek opgenomen in het ziekenhuis om
de mogelijke reacties na toediening van het onderzoeksgeneesmiddel te
controleren. Verder zullen de volgende onderzoeken plaatsvinden met de daarbij
eventuele bijwerkingen en/of risico's:
- Bloedafname kan als onplezierig en pijnlijk worden ervaren en kan blauwe
plekken, zwelling of ontsteking veroorzaken.
- De stickers van de electroden die gebruikt worden bij het maken van een ECG
kunnen gevoelige rode plekken veroorzaken.
- Er is een mogelijk risico dat de punt van de intracerebrovesculaire catheter
zich verplaatst ten opzichte van de oorspronkelijke positie in de hersenholte.
Hierbij kan mogelijk onderzoeksgeneesmiddel toegediend worden buiten de
hersenholte. Vanwege de lage dosering wordt dit als een klein risico gezien.
Door middel van MRI scans wordt regelmatig gecontroleerd of de catheterpunt nog
op zijn plaats zit.
- Een potentieel risico op infectie bestaat door het bijvullen van de
infuuspomp. Om dit risico te verlagen wordt de procedure onder steriele
omstandigheden uitgevoerd.
- Bijwerkingen van het onderzoeksmiddel die nog niet bekend zijn op dit moment.
- Het kan nog niet worden uitgesloten dat bestaande tumoren sneller kunnen gaan
groeien doordat VEFG celdeling kan stimuleren.
- De bijwerkingen van de verdoving die gebruikt wordt voor de lumbaalpunctie
kan milde hoofdpijn, duizeligheid, stijve nek of oorsuizen veroorzaken.
- Twee vragenlijsten dienen te worden ingevuld (4 keer in het eerste jaar en
daarna 2 keer per jaar).