Een gerandomiseerd, dubbelblind, placebogecontroleerd fase 3 onderzoek naar capecitabine en cisplatine met of zonder ramucirumab als eerstelijns therapie bij patiënten met gemetastaseerd adenocarcinoom van de maag of de gastro-oesofageale overgang (RAINFALL)

Patiënten komen alleen in aanmerking voor deelname aan de studie als ze aan alle volgende criteria voldoen:
[1] ze hebben een histopathologisch bevestigde diagnose van gemetastaseerd adenocarcinoom van de maag of de gastro-oesofageale overgang. Alle weefseltypen van niet-squameuze cellulaire origine, waaronder ongedifferentieerd carcinoom, kunnen in aanmerking worden genomen
[2] ze hebben nog geen eerdere eerstelijns systemische therapie ondergaan (eerdere adjuvant of neoadjuvant therapie is toegestaan). Patiënten waarvan de ziekte is gevorderd na > 12 maanden na de laatste dosering van systemische behandeling voor *adjuvant/neoadjuvant disease* kunnen in aanmerking komen.
[3] ze hebben meetbare of niet-meetbare maar evalueerbare ziekte die is vastgesteld met gebruik van de *Guidelines in Response Evaluation Criteria In Solid Tumors*, Versie 1.1
(RECIST v.1.1). Baseline tumor beoordeling dient te worden uitgevoerd met gebruik van een
CT scan met hoge resolutie en gebruik van I.V. en een orale contrastvloeistof tenzij er klinische contra-indicaties zijn. MRI is acceptabel als een CT niet kan worden uitgevoerd.
[4] Ze hebben een *performance* status van 0 of 1 op de *Eastern Cooperative Oncology
Group scale* (ECOG PS) ten tijde van de baseline (zie Attachment 5 van het protocol).
[5] de functie van de organen is voldoende, zoals vastgesteld door:
a. Hepatisch: Totale bilirubine * 1.5 keer de bovengrens van de normaalwaarde (ULN), aspartaat transaminase (AST) en alanine transaminase (ALT) ) * 3 x
ULN voor ALT/AST indien er geen lever metastasen zijn, < 5 x ULN in het geval van levermetastasen. Het albumine niveau moet hoger zijn dan 2.5 g/dl (of equivalent) gemeten in een niet gedehydrateerde toestand.
b. Renaal: gecalculeerde creatinineklaring moet zijn * 60 mL/min met gebruikmaking van de Cockcroft-Gault formule (see Attachment 6 van het protocol) of een equivalente methode. Methoden die radiogelabelde markers gebruiken (bijvoorbeeld 51-CrEDTA of
Tc99m-DTPA) om de glomerulaire filtratiesnelheid [GFR] te meten zijn ook acceptabel.
Het eiwit in de urine van de patiënt is < 2+ op de teststrook of routine analyse van de urine. Als de urinestrip of routine analyse suggereert dat er sprake is van proteïnurie * 2+, dan dient een 24-uurs urine afname te worden uitgevoerd welke < 2g eiwit in 24 uur moet aantonen om deelname in de studie toe te staan
c. Hematologisch: Absoluut aantal neutrofielen (ANC) * 1.5 x 109/L, hemoglobine
* 9 g/dL (5.58 mmol/L; erytrocytenconcentraat transfusies zijn niet toegestaan binnen een week voorafgaand aan het baseline hematologie profiel), en bloedplaatjes * 100 x 109/L.
d. Coagulatie: de patiënt moet een adequate coagulatie functie hebben zoals gedefinieerd door de *International Normalized Ratio* (INR) * 1.5 en een partiële tromboplastinetijd (PTT) * 5 seconden boven de ULN (tenzij de patiënt anticoagulatie therapie ontvangt). Patiënten die warfarine ontvangen, dienen te worden overgezet op profylactische doses van laag moleculair gewicht heparine en een stabiel coagulatie profiel te hebben bereikt voorafgaand aan randomisatie, tenzij er klinische contra-indicaties zijn. Indien de patiënten doorgaan met het ontvangen van warfarine, dan moeten de INR niveaus gemonitord worden en gehandhaafd worden op < 1.5 volgens de lokale praktijk.
Er dient rekening te worden gehouden met potentiele geneesmiddelen interacties (bijvoorbeeld
CYP2C9 substraten) en een toegenomen vigilantie ten aanzien van het monitoren van de INR van de patiënt, naar het oordeel van de onderzoeker, zoals klinisch aangegeven.
[6] Deelnemers zijn ten minste 18 jaar oud (of van een acceptabele leeftijd volgens de plaatselijke richtlijnen; indien dit ouder is).
[7] Deelnemers hebben een geïnformeerd toestemmingsformulier getekend voorafgaand aan enige procedures die specifiek zijn voor de studie en aanvaarden mee te werken aan de protocolschema*s en test procedures.
[8] Heeft een levensverwachting van *12 weken naar het oordeel van de onderzoeker.
[9] Terugkeer naar Grade *1 volgens de *National Cancer Institute Common
Terminology Criteria for Adverse Events* (NCI-CTCAE), Versie 4.0, van alle klinisch significante toxische effecten van eerdere antikanker therapieën. Patiënten met niet-ernstige en niet levensbedreigende toxiciteiten, zoals alopecia, veranderde smaak of nagelveranderingen, kunnen in aanmerking komen.
[10] In aanmerking komende patiënten in de vruchtbare leeftijd (beide geslachten) moeten instemmen met het gebruik van adequate anticonceptie methoden (hormonaal of barrière methoden) gedurende de studieperiode en ten minste 12 weken na de laatste dosering van studiebehandeling of langer indien dat noodzakelijk is volgens lokale voorschriften.
* Een zeer effectieve methode van geboortebeperking wordt gedefinieerd als een die resulteert in een lage mate van mislukking (dat wil zeggen, <1% per jaar) indien consistent en correct gebruikt, zoals implantaten, injecties, combinaties van orale anticonceptiemiddelen, sommige spiraaltjes (IUDs), geheelonthouding, of een partner die een vasectomie heeft ondergaan. Voor patiënten die een hormonale anticonceptie methode gebruiken, is het van belang informatie over het onderzoeksgeneesmiddel en de potentiele effecten op de anticonceptiemethode te beoordelen.
* Mannen die steriel zijn (waaronder vasectomie) of die instemmen met het gebruik van een betrouwbare methode van geboortebeperking en ermee instemmen geen sperma te doneren gedurende ten minste 12 weken na de laatste dosis van ramucirumab of volgens landelijke vereisten, indien dat langer is, komen in aanmerking voor deelname.
* Vrouwen die instemmen met het gebruik van een betrouwbare methode van geboortebeperking, of die niet vruchtbaar zijn door chirurgische sterilisatie (ten minste 6 weken na chirurgische bilaterale ovariëctomie met of zonder hysterectomie of afsluiten van de eileiders) bevestigd door de medische geschiedenis of door menopauze, komen in aanmerking voor deelname. Een *menopauzale vrouw* is een vrouw met spontane amenorroe gedurende ten minste 12 maanden, die niet is geïnduceerd door een medische conditie zoals anorexia nervosa en die geen medicatie gebruikt gedurende de amenorroe die de amenorroe hebben geïnduceerd (bijvoorbeeld orale anticonceptie, hormonen, gonadotropin releasing hormone, antioestrogenen, selectieve oestrogeen receptor modulators [SERMs], of chemotherapie).
[11] Deelnemers hebben baseline klinische en laboratorium parameters die consistent zijn met de vereisten beschreven in de betreffende labels en zijn geschikt om in aanmerking te komen voor behandeling met capecitabine (of 5-FU) en cisplatine (bijvoorbeeld, dihydropyrimidine dehydrogenase deficiëntie).
[12] Deelnemers zijn bereid om bloed en weefsel monsters af te staan voor onderzoeksdoeleinden. Afstaan van bloed en tumor monsters is verplicht voor deelname in deze studie, tenzij lokale regelgeving dit verbiedt.

[13] Patiënten met adenocarcinoom van de oesophagus worden uitgesloten.
[14] Patiënten met HER2-positieve status als vastgesteld door lokale standaarden. Patiënten met een negatieve test of die een onbepaalbaar resultaat hebben als gevolg van wat voor reden dan ook kunnen in aanmerking komen, vooropgesteld dat deze patiënten niet in aanmerking komen voor behandeling die is gericht tegen tumoren die een overexpressie van HER2 laten zien.
[15] Patiënten die chronische therapie ontvangen met niet-steroïde anti-inflammatoire geneesmiddelen (NSAIDs, bijvoorbeeld indometacine, ibuprofen, naproxen of vergelijkbare stoffen) of andere bloedplaatjesaggregatieremmers (bijvoorbeeld clopidogrel, ticlopidine,
dipyridamol of anagrelide) binnen 7 dagen voorafgaand aan de eerste dosis van de studiebehandeling. Het gebruik van aspirine is toegestaan bij doseringen tot 325 mg/dag.
[16] Patiënten die radiotherapie ondergaan binnen 14 dagen voorafgaand aan randomisatie. Palliatieve radiotherapie gedurende de studie, indien klinisch geïndiceerd, kan worden overwogen na overleg met de Lilly clinical research physician (CRP).
Elke laesie die palliatieve bestraling vereist of die eerder bestraald is, kan niet in aanmerking komen voor beoordeling van de respons.
[17] Patiënten hebben gedocumenteerde hersenmetastasen, leptomeningeale ziekte of onbeheerste ruggenmergcompressie.
[18] Hebben significatie bloedingsstoornissen, vasculitis, of hebben een significatie bloedingsepisode gehad in het gastro-intestinale stelsel binnen 12 weken voorafgaand aan randomisatie.
[19] Hebben enige vorm van arterieel trombo-embolisch voorval ervaren, waaronder myocardinfarct, instabiele angina, cerebrovasculair accident, of *transient ischemic attack*, binnen 6 maanden voorafgaand aan randomisatie.
[20] Hebben symptomatisch congestief hartfalen (New York Heart Association
II-IV) of hartritmestoornissen die symptomatisch of slecht onder controle zijn.
[21] Hebben hypertensie die niet onder controle is voorafgaand aan de aanvang van de studiebehandeling ondanks anti-hypertensie interventie.
[22] Hebben een grote operatie ondergaan binnen 28 dagen voorafgaand aan randomisatie, of plaatsing van centraal veneuze toedieningssystemen (CVK*s) binnen 7 dagen voorafgaand aan de eerste dosering van studiebehandeling, behalve wanneer de procedure minimaal invasief is
(bijvoorbeeld, perifeer ingebrachte centrale katheter (PICC)) en de onderzoeker geen significante bloedingen verwacht.
[23] Hebben een geschiedenis van gastro-intestinale perforatie en/of fistels binnen 6 maanden voorafgaand aan randomisatie.
[24] Hebben een geschiedenis van inflammatoire darmziekten of de ziekte van Crohn die medische interventie vereist (immunomodulatoire of immunosuppressieve medicatie of operatie) *12 maanden voorafgaand aan randomisatie.
[25] Hebben een acute of subacute darmobstructie of geschiedenis van chronische diarree die wordt beschouwd als klinisch significant in de opinie van de onderzoeker.
[26] De patiënt heeft:
o cirrose op het niveau van Child-Pugh B (of erger) of
o cirrose (welke mate dan ook) en een geschiedenis van hepatische encefalopathie of klinisch betekenisvolle ascites ten gevolge van cirrose. Klinisch betekenisvolle ascites wordt gedefinieerd als ascites ten gevolge van cirrose die voortdurende behandeling met diuretica of paracentese vereist.
[27] Hebben een bekende allergie of hypersensitiviteit voor enige component van de studie behandeling.
[28] Zijn momenteel ingesloten in, of zijn in de afgelopen 28 dagen gestopt met de studiemedicatie van een klinische studie waarbij een experimenteel product voor niet-goedgekeurd gebruik van een medicijn of medisch hulpmiddel (anders dan het onderzoeksgeneesmiddel die in deze studie wordt gebruikt), of nemen gelijktijdig deel aan een ander soort medisch onderzoek waarvan bepaald is dat het in wetenschappelijk of medisch opzicht niet verenigbaar is met deze studie. Patiënten die deelnemen aan enquêtes of observationele studies komen in aanmerking voor deelname aan deze studie.
[29] Ernstig immuno-incompetente patiënten (anders dan gerelateerd aan het gebruik van corticosteroïden) waaronder patiënten waarvan bekend is dat ze HIV positief zijn.
[30] Zijn zwanger of lacterend. Vrouwen in de vruchtbare leeftijd dienen een negatieve serum of urine zwangerschapstest binnen 7 dagen voorafgaand aan de eerste dosering van studiebehandeling te hebben.
[31] Hebben eerdere maligne aandoeningen. Patiënten met carcinoma in situ van eender welke origine en patiënten met eerdere maligniteiten die in remissie zijn en waarvan de waarschijnlijkheid van terugkeer erg laag is, zoals beoordeeld door de onderzoeker, in overleg met de Lilly CRP, komen in aanmerking voor deze studie. De Lilly CRP dient toestemming te geven voor aanmelding van dergelijke patiënten.
[32] Er is sprake van een conditie (bijvoorbeeld psychologisch, geografisch of medisch) die het opvolgen van de the studie en follow-up procedures niet toestaat of die er op wijzen dat de patiënt, naar de mening van de onderzoeker, geen geschikte kandidaat is voor de studie.