Farmacogenetica van Mitotaan

Bijnierschorscarcinoom (adrenocorticaal carcinoom; ACC) is een zeldzame maar
agressieve ziekte met een incidentie van 0,5-2,0 per miljoen per jaar.
De algemene overleving is slecht, met een 5-jaars overleving van 37-47%.
Mitotaan (o, p`DDD) is het enige geregistreerde middel voor de behandeling van
ACC. Het heeft een anti adrenerge werking. Het precieze werkingsmechanisme is
tot op heden niet goed opgehelderd, echter wordt mitotaan zowel in adjuvante
setting als bij patiënten met metastasen gebruikt.
Mitotaan heeft een klein therapeutisch venster van 14-20 mg/l. Het
therapeutisch effect van mitotaan is alleen aangetoond bij patiënten met een
bloedspiegel van 14 mg/l en hoger. Spiegels van 20 mg/l en hoger zijn
geassocieerd met verhoogde toxiciteit voor de patiënt. De bijwerkingen die
patiënten ervaren zijn met name gastro-intestinaal en neurologisch. Deze
bijwerkingen kunnen dermate belastend zijn dat ze leiden tot tijdelijke of
definitieve stopzetting van de mitotaan therapie.

Er is weinig bekend over de farmacokinetiek en farmacodynamiek van mitotaan.
Mitotaan blijkt ongeveer 35 tot 40% te worden geabsorbeerd door het lichaam.
Het is een lipofiel geneesmiddel met een lange halfwaardetijd van weken tot
maanden. Er is geen duidelijke relatie bekend tussen de gegeven orale
mitotaandosering en de plasmaconcentratie gemeten in het bloed van de patiënt.
Huidige doseringsschema's van mitotaan zijn gebaseerd op de ervaring van
medisch deskundigen. Zowel hoge dosis (6 gram per dag) als lage dosis (4 gram
per dag) strategieën worden gebruikt voor de opbouwfase van de mitotaanspiegel
in het bloed. Therapeutische spiegels kunnen worden bereikt met beide. Een
recente farmacokinetiek (PK) studie toonde aan dat patiënten behandeld conform
het hoge doseringsschema de therapeutische spiegel van >= 14mg/L niet
significant sneller bereiken dan patiënten bij wie een lage doseringsstrategie
wordt gehanteerd.
Sommige patiënten bereiken het therapeutische niveau van mitotaan in *slechts*
enkele weken, terwijl anderen daar enkele maanden over kunnen doen of zelfs de
therapeutische spiegel niet bereiken. Al deze onberekenbare en onbekende
eigenschappen van mitotaan maken het lastig voor de specialist om de mitotaan
dosering adequaat op te hogen voor de patiënt op een manier dat de patiënt een
therapeutische spiegel bereikt maar zonder de toxiciteit te verhogen.

Medicamenteuze therapie in het algemeen laat grote variabiliteit zien in de
werking/effectiviteit voor de individuele patiënt. Dit kan leiden tot zowel
therapeutisch falen/niet effectief zijn van de behandeling of zelfs tot
bijwerkingen voor de patiënt. Dientengevolge is er meer leed voor de patiënten
en additionele kosten voor de samenleving. Deze inter-individuele variabiliteit
in werking van medicijnen wordt veroorzaakt door o.a. klinische factoren zoals
leeftijd, nier- en leverfunctie, co-morbiditeit, geneesmiddeleninteracties,
voedingstoestand, intoxicaties en ook door farmacogenetisch verschillen.

Recent onderzoek vanuit de onderzoeksgroep van het Maxima Medisch Centrum heeft
aangetoond dat er voor mitotaan geen significante correlaties bestaan tussen
gewicht, leeftijd, geslacht, lengte en de farmacokinetiek van mitotaan. De
variabiliteit in mitotaan vereiste kan dus niet worden verklaard door deze
klinische factoren, met andere woorden de resterende variabiliteit zou
hypothetisch worden verklaard door farmacogenetische verschillen tussen
patiënten. Recent onderzoek uit Italië laat zien dat patiënten met een bepaald
genotype van het CYP2B6 gen een hogere mitotaan plasmaconcentratie behalen
binnen drie maanden behandeling. Dit ondersteunt onze hypothese.

Farmacogenetica is een onderzoeksdiscipline dat o.a. genetische polymorfismen
in genen betrokken bij medicijn absorptie, distributie, metabolisme en excretie
analyseert. Deze polymorfismen zijn vaak betrokken bij inter-individuele
verschillen in respons op farmacotherapie. Identificatie van dergelijke
polymorfismen biedt de mogelijkheid om het gedrag van een geneesmiddel voor een
individuele patiënt te voorspellen. Dit maakt individualisering van een
medicamenteuze behandeling mogelijk, waarbij de geidentificeerde polymorfismen
van een patiënt meewegen in de keuze van het medicijn en de dosering. Er wordt
in de literatuur gesuggereerd dat wanneer de farmacologische therapie zou
worden gebaseerd op het genotype van de patiënt, dit de werkzaamheid in 10-20%
van alle therapieën zou verbeteren en de bijwerkingen verminderen met 10-15%.

Het klinische belang van *op-genotype-gebaseerde* dosering hangt af van een
aantal variabelen. Genotype specifieke dosering is met name belangrijk voor
geneesmiddelen met een kleine therapeutische range, omdat in dit soort
medicatie kleine aanpassingen van de dosering kan leiden tot grote effecten wat
betreft therapeutische respons en bijwerkingen. Vooral geneesmiddelen die
chronisch worden gebruikt en geneesmiddeltherapieën waarin er een grote
tijdsvertraging aanwezig is tussen het starten van de behandeling en het
therapeutisch effect zouden baat kunnen hebben van genotyperings onderzoek. Dit
is zeker het geval voor medicamenteuze therapieën waarbij sprake is van een
hoog percentage *non-responders*. Andere belangrijke factoren zijn de
effectgrootte van de klinische parameters en de allel frequentie, waar deze
bepalen hoeveel mensen kunnen profiteren van gepersonaliseerde dosisaanpassing.

Alle bovengenoemde eigenschappen zijn relevant voor mitotane therapie: mitotane
heeft een kleine therapeutische breedte, het duurt vaak meer dan drie maanden
om therapeutische spiegels te bereiken en het wordt vaak langdurig gebruikt
(adjuvante therapie duurt 2 jaar) en bijna alle patiënten ervaren significante
bijwerkingen. Daarnaast is er geen goed alternatief voor mitotaan, wat optimale
behandeling des te belangrijker maakt.
Deze argumenten maken mitotaan een goede kandidaat voor een genetisch
*aangemeten* dosering met het doel snel doch draaglijk therapeutische spiegels
te bereiken en het optreden van ernstige bijwerkingen te voorkomen.

Zoals gezegd, er is weinig bekend over het metabolisme van mitotaan. Mitotaan
wordt gemetaboliseerd tot het de metabolieten 1,1- (o, p`-dichlorodifenyl)
azijnzuur (o, p`DDA) en 1,1- (o, p`-dichlorodifenyl) -2,2 dichlooretheen (o, p`
DDE) door respectievelijk β- en α-hydroxylatie; de exacte locatie voor dit
proces (d.w.z. bijnierschors of lever) is onbekend. De actieve werkzame
metaboliet blijkt met name o,p `DDA te zijn. Verschillende studies hebben
gesuggereerd dat hepatische metabolisering plaatsvindt door het cytochroom
P450-systeem, maar het exacte enzym blijft tot op heden onbekend. Het is
aangetoond dat mitotaan CYP3A4 induceert; inductie van CYP2C9 door mitotaan is
ook gesuggereerd in verschillende studies. De metabolieten van mitotaan worden
uitgescheiden zowel via de ontlasting en urine.

De DMET (Drug Metabolizing Enzymes and Transporters) platform is een relatief
nieuwe DNA-array, ontwikkeld voor de beoordeling van het genotype van een
patiënt met betrekking tot het metabolisme. Dit is een gestandaardiseerde
genetische set gebruikt om 1936 varianten in 225 genen betrokken bij de
absorptie, de distributie, metabolisme en eliminatie (ADME) te analyseren. Het
is uitermate geschikt voor farmacogenetisch onderzoek, want het bevat de grote
meerderheid van de genen die actief zijn in het metabolisme van medicatie.
Andere analytische mogelijkheden zijn de gen-gerichte aanpak en de genoom-brede
analyse. De gen-gerichte benadering is niet mogelijk omdat we niet weten op
welk gen te concentreren en de genoom-brede analyse is te breed voor het doel
van deze studie.

Het primaire doel heeft vooral met genetische DNA varianten van doen en pas
daarna met de dosering van Mitotaan. Er wordt primair gekeken naar de
(significante) associatie tussen de mitotaan klaring berekend met het PK model
en een of meer SNP's geïdentificeerd met de DMET-array.

Secundair doel:
a) Onderzoeken welke genetische varianten binnen een bepaald gedeelte van het
DNA* de verschillen verklaren in benodigde tijdsduur tot het bereiken van de
therapeutische plasmaconcentratie.
b) Onderzoeken welke genetische varianten binnen een bepaald gedeelte van het
DNA* de verschillen verklaren in benodigde dosering voor het bereiken van de
therapeutische plasmaconcentratie.
c) Onderzoeken welke genetische varianten binnen een bepaald gedeelte van het
DNA* de verschillen verklaren in geobserveerde bijwerkingen ten gevolge van de
behandeling met mitotaan.
Onze hypothese is dat de opbouw van de mitotaan plasmaconcentratie afhankelijk
is van specifieke genetische factoren, in het bijzonder de zogenaamde
cytochroom P enzymen. Indien dergelijke genetische factoren kunnen worden
geïdentificeerd en geïmplementeerd in een model dat de absorptie, distributie
en excretie van mitotaan berekent, kan de doseringsstrategie individueel worden
bepaald. Derhalve kan de effectiviteit van de behandeling worden vergroot
terwijl de ernst en de frequentie van de bijwerkingen afnemen.

Indien genetische variabelen kunnen worden toegevoegd aan een voorspellend
therapiemodel voor mitotaan, dan kan het therapeutisch effect van mitotaan voor
de patiënt sneller worden behaald en nauwkeuriger worden voorspeld. Bovendien
kan de dosering nauwkeuriger worden afgestemd, waarbij de patiënt minder
bijwerkingen ervaart en de kwaliteit van leven wordt verbeterd.
Zodoende kunnen de totale overleving, ziektevrije overleving en kwaliteit van
leven worden verbeterd door een bestaande behandeling beter te benutten.

* DNA van genen betrokken bij de absorptie, distributie, activering en excretie
van geneesmiddelen

Patiënten met bewezen bijnierschorscarcinoom die met mitotaan worden behandeld
zullen worden geïncludeerd. Dit kan zowel gaan om mitotaan als aanvullende
behandeling na een operatie om het terugkomen van de ziekte te voorkomen
(adjuvant) als een behandeling bij reeds uitgezaaide ziekte. Voorwaarde
hierbij is dat patiënten ten minste 24 weken therapeutisch worden behandeld met
Mitotaan.
Om een uitspraak te kunnen doen over een mogelijk significante invloed van de
genetische variabiliteit is er een schatting gemaakt dat het nodig is om DNA te
includeren van 50 patiënten. Het gaat hier om 1 buisje bloed per patiënt. Het
DNA van patiënten wordt onderzocht met een speciale techniek, de zogenaamde
Drug Metabolizing Enzymes and Transporters (DMET)-array waarmee >2000 bekende
variaties in 225 genen betrokken bij het verwerkingsproces van een medicijn
door het lichaam kunnen worden geïdentificeerd.

Er zal vervolgens worden gezocht naar een verband tussen de individuele
variaties op genniveau en:
1. de benodigde dosering en duur van de opbouwfase tot de eerst gemeten
mitotaan spiegel van >= 14mg/L,
2. de dosering ten behoeve van onderhoud van een evenwichtsspiegel.

Voor proefpersonen van wie het bloed al is opgeslagen, is er geen extra last.
Voor proefpersonen voor wie dit niet het geval is, wordt de verwachte last van
dit protocol geminimaliseerd tot een venapunctie. De last die is beschreven
voor een venapunctie, is dat wanneer de naald wordt ingebracht om bloed af te
nemen: sommige mensen matige pijn ervaren, terwijl anderen het ervaren als
slecht een prik of stekend gevoel. Ook na de handeling beschrijven sommige
patiënten nog een lichte pijn. Zeldzame risico's voor de minimaal invasieve
venapunctie zijn: overmatig bloeden, flauwvallen of een licht gevoel in het
hoofd hebben, hematoom of een bloeding onder de huid, infectie en de noodzaak
van meerdere puncties om de ader te vinden.