Extensiestudie van het gerandomiseerd dubbelblind placebogecontroleerd multicenter fase IIb-III onderzoek met parallelle groepen naar de werkzaamheid, veiligheid en verdraagbaarheid van intraveneus BYM338 bij patiënten met sporadische inclusion body myositis

Sporadische inclusion body myositis (sIBM) is een erg zeldzame ziekte. De
geschatte prevalentie is 15-71 per miljoen voor alle leeftijden en 51 per
miljoen boven de 50 jaar. sIBM komt meer bij mannen dan bij vrouwen voor (2:1).
De etiologie is onbekend. sIBM is refractair voor elke behandeling, ondanks
bewijzen voor mogelijke secundaire degeneratieve en ontstekingskenmerken.

De ziekte wordt gekarakteriseerd door een plotseling en asymmetrisch ontstaan
van proximale en distale spierzwakte. Beenklachten komen typisch in de vorm van
moeite met opstaan uit een stoel en traplopen. Als de ziekte verslechtert, valt
de patient veelvuldig. Verder ontstaat in een vroeg stadium hand- en
vingerzwakte die uiteindelijk dagelijkse activiteiten als schrijven, eten,
aankleden en tandenpoetsen bemoeilijken. Dysfagie treedt bij minstens 40% van
de patienten op door betrokkenheid van de spieren van de oesofagus en farynx.
De toestand verslechtert relatief langzaam, maar bijna alle patienten met sIBM
hebben 10 jaar na de eerste verschijnselen een rolstoel nodig.
Er is tot nu toe geen enkele behandeling gevonden die de progressie van de
spierzwakte ten gevolge van sIBM kan vertragen of omkeren. Patienten met sIBM
reageren niet wezenlijk op middelen die gebruikt worden voor de behandeling van
ontstekingsmyopathieen, zoals corticosteroTden, methotrexaat, azathioprine of
cyclofosfamide. lntraveneus immunoglobuline wordt in sommige klinieken
off-label gebruikt, maar er is geen bewijs van werkzaamheid op de langere
termijn. Vergelijkbare conclusies kunnen worden getrokken over de werkzaamheid
van immuuntherapie met anti-T lymfocytenremming, anti-TNF medicatie
(etanercept) en beta-inteferon 1A. Oxandrolone (een anabool steroïd) verkeert
nog steeds in de explorerende fase en verdere gegevens zijn noodzakelijk voor
een oordeel over de mogelijke bruikbaarheid. Daarom bestaat er momenteel een
medische behoefte aan behandelmogelijkheden voor patienten met sIBM.

Myostatine, behorend tot de TGF-3 groep, is een eiwit dat een negatief effect
heeft op de spiermassa. Remming van myostatine vergroot de spiermassa en
-kracht. BYM338 is een volledig humaan monoklonaal antilichaam en is ontwikkeld
om zich aan de activinereceptor type II B te binden met een grotere affiniteit
dan myostatine en activine, die zich daar van nature aan hechten. BYM338 is
beschikbaar als i.v. en s.c. toediening. Omdat sIBM dramatische atrofie
veroorzaakt van skeletspieren kunnen middelen die gericht zijn op de
atrofierende systemen in spieren, zoals BYM338, mogelijk werkzaam zijn bij deze
ziekte. Gegevens uit studie CBYM338X2205 van 14 patienten met sIBM (11 actief
en 3 placebo) toonden een statistisch significante toename van spiervolume en
lean body mass na een eenmalige dosering van 30 mg/kg BYM338 i.v.

Met de huidige studie, die deels bestaat uit verdere dosefinding en deels uit
het verstrekken van de optimale dosering gedurende minimaal een jaar, willen
wij aantonen dat tenminste een doseringschema van BYM338 de lichamelijke
functie en mobiliteit van patienten met sIBM verder verbetert ten opzichte van
de resultaten uit de core studie.

De totale studie heeft primair als doel het aantonen van lange-termijn
veiligheid en verdraagbaarheid van BYM338 i.v., waarbij gekeken wordt naar de
vitale functies, ECG, lab en adverse events.
Daarnaast heeft de eerste fase (behandelperiode 1) van deze studie tot doel het
aantonen van het effect van 3 doseringen van BYM33 i.v. (1 mg/kg, 3 mg/kg en 10
mg/kg) ten opzichte van placebo op de afgelegde afstand tijdens de 6 minuten
looptest.

Secundaire doelen zijn effect op quadriceps spiersterkte, Sporadic Inclusion
Body Myositis Functional Assessment, vallen, lean body mass, korte testbatterij
lichamelijk prestatievermogen, MRI (optionele substudie) en het ontwikkelen van
immunogeniciteit ten opzichte van BYM338.

Diverse explorerende doelstellingen (zie protocol pagina 15).

Deze studie kent 2 fasen/behandelperiodes:

Fase/behandelperiode 1: Dubbelblind, gerandomiseerd (gecontinueerd vanuit de
core studie), voorafgegaan door een screeningperiode:
* BYM338 1 mg/kg i.v. infusie elke 4 weken
* BYM338 3 mg/kg i.v. infusie elke 4 weken
* BYM338 10 mg/kg i.v. infusie elke 4 weken
* Placebo, i.v. infusie elke 4 weken.
Behandelduur tot optimale dosering is bepaald a.h.v. resultaten core studie.
Maximale behandelduur ca. 1 jaar.

Daarna volgt fase/behandelperiode 2: Open label:
* BYM338: Optimale dosering a.h.v. analyse hoofdstudie i.v. infusie elke 4
weken tot aan commerciele beschikbaarheid of besluit tot stop studie door
sponsor.
Post-treatment follow-up 3 en 6 maanden na laatste dosering studiemedicatie,
bij voortijdig uitval gedurende de studie.

240 patienten.

Onafhankelijke Data Monitoring Committee.

Behandeling met BYM338 i.v. of placebo i.v. (behandelperiode 1). Behandeling met BYM338 i.v. (behandelperiode 2).

Risico: Bijwerkingen van onderzoeksmedicatie en risico onderzoeksprocedures.

Belasting:
Bezoeken 4-wekelijks tot aan commerciele beschikbaarheid dan wel stop studie
door sponsor. Duur 1-4 uur per visite.

Bij studieduur van 2 jaar:
- i.v. infusen (100 ml), duur minimaal 30 min: 26x

Op screening visite en dag 1 worden de resultaten van verschillende
onderzoeken/bepalingen van de core studie overgenomen en dus niet extra gedaan
in kader van deze extensie studie en ook hieronder niet vermeld.

Elk bezoek (vanaf week 4):
* Columbia Suicide Rating Scale.
* Meting gewicht.
* Zwangerschapstest (urine) indien van toepassing.

Indien proefpersoon gehele studie conform protocol doorloopt:
Behandelperiode 1:
* Lichamelijk onderzoek: 2x
* Meten bloeddruk, hartslag en lichaamstemperatuur: 2x
* Bloedafname, 20 ml per keer: 2x
* Evaluatie spier/fysieke actviteit: 5x
* 6 minuten looptest: 2x
* Quadriceps kracht: 2x
* Knijpkracht: 2x
* Korte testbatterij evenwicht, snelheid, opstaan uit een stoel: 2x
* ECG: 5x
* Vragenlijst over eiwitinname (PIQ): 5x
* Vragenlijsten (lichamelijk functioneren, slikproblemen, kwaliteit van Ieven):
2x

Behandelperiode 2:
* Lichamelijk onderzoek: 3x
* Meten bloeddruk en hartslag: 3x
* Meten lichaamstemperatuur: 3x
* Bloedafname, 20 ml per keer: 2x
* Evaluatie spier/fysieke actviteit: 4x
* 6 minuten looptest: 1x
* Quadriceps kracht: 1x
* Knijpkracht: 1x
* Korte testbatterij evenwicht, snelheid, opstaan uit een stoel: 1x
* ECG: 3x
* Vragenlijst over eiwitinname (PIQ): 4x
* Vragenlijsten (lichamelijk functioneren, slikproblemen, kwaliteit van Ieven):
1x

Gedurende gehele studieperiode:
* Bijhouden van een dagboekje (aantal keren gevallen)

Optioneel (optionele substudie):
MRI (2x gedurende totale looptijd studie)