Een gerandomiseerd, enkelblind, propofol-gecontroleerd fase III onderzoek voor het evalueren van de doeltreffendheid en veiligheid van remimazolam in algemene anesthesie bij volwassen patiënten die hartchirurgie zullen ondergaan, inclusief follow-up sedatie in de post-anesthesie zorgafdeling / intensieve zorg

In dit onderzoek worden medicijnen onderzocht die leiden tot bewustzijnsverlies
en het bewusteloos houden tijdens de algemene anesthesie of ook wel narcose
genoemd. Narcose is noodzakelijk om de hartoperatie uit te voeren die de
patiënt moet ondergaan. De nacose wordt in stand gehouden totdat de geplande
chirurgische ingreep aan het hart is voltooid.
Naast narcose is pijnvermindering vereist. Dit is om reflexbewegingen van het
lichaam te onderdrukken die zelfs onder narcose kunnen optreden.. Medicijnen
die pijn verminderen worden analgetica genoemd. In dit onderzoek wordt
pijnvermindering gerealiseerd met dezelfde analgetica die zouden worden
gebruikt als de patiënt niet bij dit onderzoek betrokken zou zijn. De
pijnvermindering maakt GEEN onderdeel uit van dit onderzoek.
Als hulpmiddel bij het onderdrukken van reflexbewegingen wordt tijdens de
narcose ook een medicijn voor spierontspanning toegediend, met dezelfde
medicatie als zou worden gebruikt als de patiënt niet bij dit onderzoek
betrokken zou zijn. De spierontspanning maakt ook GEEN onderdeel uit van dit
onderzoek.
Op basis van de huidige medische normen wordt heel vaak propofol gebruikt als
narcose middel voor hartchirurgie. Het zou ook mogelijk zijn om narcosegassen
te gebruiken. Er is echter een discussie gaande in de wetenschappelijke wereld
over de vraag of narcosegassen voordeel hebben ten opzichte van propofol of
niet. Ook andere benzodiazepinen dan het medicijn dat in dit onderzoek wordt
getest, kunnen worden gebruikt om tot narcose te komen. De populariteit van
deze *oudere* benzodiazepinen is echter afgenomen vanwege de naar verhouding
lange hersteltijd.
In dit onderzoek willen we graag een nieuw medicijn uit de groep van
benzodiazepinen testen. Dit medicijn heeft een snelle en voorspelbare intrede
en ook herstel van het effect aan het einde van de narcose. Bovendien heeft dit
nieuwe medicijn, in tegenstelling tot andere narcose middelen, slechts een
gering effect op de werking van het hart en de bloedsomloop, te weten de
hartfrequentie en de bloeddruk. Dit is bijzonder belangrijk tijdens
hartchirurgie.
Dit nieuwe middel heet remimazolam. Remimazolam is een medicijn dat in de
klinische onderzoeksfase verkeert. Dit betekent dat het niet door de bevoegde
instanties in Europa of een ander gebied is goedgekeurd voor narcose. Tot nu
toe is remimazolam toegediend aan ongeveer 920 personen.
Dit onderzoek wordt in verschillende landen uitgevoerd. Het is de bedoeling dat
er in totaal 530 patiënten meedoen.

De doelstellingen zijn:
* het aantonen van de non-inferioriteit van remimazolam in vergelijking met
propofol in termen van succesvol behoud van sedatie, gedefinieerd als een
Narcotrend-index van 60 of minder tijdens minstens 85% van de onderhoudstijd,
zonder het gebruik van sedatieve reddingsmedicatie.
* het aantonen van de superioriteit van remimazolam, vergeleken met propofol in
termen van hemodynamische stabiliteit, gedefinieerd als de hoeveelheid
noradrenaline, toegediend op basis van het lichaamsgewicht en de tijd tijdens
de inductie en het onderhoud.
* voor het beoordelen van de doeltreffendheid van remimazolam, vergeleken met
propofol in termen van de behoefte aan sedatieve noodmedicatie, tijd tot
bewustzijnsverlies, tijd tot intubatie, diepte van sedatie zoals gemeten door
Narcotrend, intra-operatief ontwaken/geheugen, lichaamsbeweging, tijd tot
postoperatief ontwaken, tijd tot extubatie na het einde van de chirurgie, tijd
tot ontslag uit ICU (Intensive Care Unit) of PACU (Post-anesthesia Care Unit),
tijd tot ontslag uit ziekenhuis, toegediende hoeveelheid opioïden en
toegediende hoeveelheid neuromusculaire blokker.
* voor het beoordelen van de veiligheid van remimazolam, vergeleken met
propofol in termen van bijwerkingen, parameters van de cardiovasculaire en
ademhalingssystemen, het gebruik van vasopressors en inotropen, lichamelijk
onderzoek, laboratoriumparameters, ECG, cognitieve functie en post-operatief
delirium
* voor het onderzoeken van de levenskwaliteit, farmacokinetiek en het
verzamelen van gegevens die mogelijk relevant zijn voor farmaco-economie in het
kader van het onderzoek

Prospectief, gerandomiseerd, enkelblind, actief-gecontroleerd, multicentrisch,
parallelle groep-, bevestigend, registratieonderzoek fase III

> De screeningsfase (voorafgaand aan de chirurgische ingreep) omvat de registratie van de ziektegeschiedenis, de huidige diagnose, de gelijktijdige medicatie, een gedetailleerde beschrijving van de geplande chirurgische ingreep, een electrocardiogram, laboratoriumtests en vragenlijsten over de kwaliteit van leven en geestelijke vermogens. Al deze elementen kunnen worden verzameld binnen 21 dagen vóór de operatie. Met name voor de resultaten van standaard laboratoriumtests die worden uitgevoerd binnen 21 dagen vóór de operatie, vragen we de patiënt met deze toestemmingsverklaring om toestemming om deze te gebruiken, ook al zijn deze verkregen voordat hij/zij de toestemmingsverklaring had ondertekend. De bedoeling hiervan is om te voorkomen dat monsters voor dezelfde test binnen een korte tijd nogmaals van de patiënt moeten worden genomen. Tijdens de screening wordt van de patiënt één bloedmonster genomen dat uitsluitend voor het onderzoek is bedoeld. De hoeveelheid bloed die via venapunctie (prikken in de ader) wordt afgenomen is 7,5 ml. Aan het einde van de screeningsfase vindt randomisering (de toewijzing van de behandeling) plaats. > Het begin van de algemene anesthesie: de monitoringsystemen die volgens de regels worden gebruikt tijdens hartchirurgie worden aangesloten (bijvoorbeeld de electrocardiogram -monitor). Bovendien zal een slagader katheter worden ingevoerd. Hiermee worden een aantal parameters die relevant zijn voor de bloedsomloop, met een onderzoeksspecifiek monitoringsysteem (PiCCO-katheter) gemeten en vastgelegd. Samen met andere medicijnen die normaal worden gebruikt voor de narcose, wordt de toediening van de onderzoeksmedicatie (remimazolam) of de vergelijkingsmedicatie (propofol) gestart. Een centrale veneuze katheter zal worden ingevoerd voor- of nadat de patiënt het bewustzijn verliest, naar gelang van de individuele normen van elk ziekenhuis. Er wordt regelmatig bloed afgenomen volgens de standaarden van het ziekenhuis waarin de patiënt ligt. Dit zou ook worden gedaan als de patiënt niet aan het onderzoek meedeed. > De operatie: tijdens de operatie gaat het toedienen van de onderzoeksmedicatie of de vergelijkingsmedicatie door om de narcose in stand te houden. Tegelijkertijd worden de parameters gemeten die gebruikelijk zijn bij hartchirurgie, te weten de bloeddruk, hartfrequentie, electrocardiogram en andere parameters. De PiCCO-katheter blijft parameters die relevant zijn voor de bloedsomloop meten en registreren. Ook nu wordt er regelmatig bloed afgenomen volgens de standaarden die gelden in het ziekenhuis waarin de patiënt ligt. Helemaal aan het eind van de chirurgische ingreep wordt één bloedmonster van de patiënt genomen uitsluitend ten behoeve van het onderzoek. De afgenomen hoeveelheid bloed bedraagt 8.5 ml. > De tijd op de intensivecare afdeling (ICU): narcose wordt op een gecontroleerde manier beëindigd. Dit betekent dat de onderzoeksmedicatie wordt gestopt zodat de patiënt wakker wordt. Terwijl hij/zij op de ICU ligt, worden parameters die relevant zijn voor de bloedsomloop gemeten en geregistreerd. Ongeveer 4 uur nadat hij/zij wakker is geworden, wordt één bloedmonster afgenomen dat uitsluitend voor het onderzoek is. De via venapunctie afgenomen hoeveelheid bloed bedraagt 7,5 ml. De patiënt mag de ICU verlaten zodra de behandelende artsen er zeker van zijn dat hij/zij wakker genoeg is om voldoende te ademen en dat hij/zij in een stabiele medische conditie verkeert. Een paar uur nadat hij/zij wakker is geworden, wordt gecontroleerd of de patiënt duidelijk weet waar hij/zij is en waarom hij/zij in het ziekenhuis ligt. Voordat de patiënt de ICU verlaat of 24 uur na afloop van de operatie (op zijn laatst), wordt het extra monitoringsysteem (het PiCCO-systeem) verwijderd. > Optionele tijd in de ICU: indien de patiënt meer dan 4 uur na afloop van de algemene anesthesie medische zorg op de ICU nodig hebt (in dit kader wordt onder het einde van narcose het stopzetten van het beademingsapparaat verstaan) of indien hij/zij meer dan 24 uur na het begin van de algemene anesthesie medische zorg in de ICU nodig hebt, worden parameters die relevant zijn voor het beoordelen van de werking van het hart, de bloedsomloop en de nierfunctie gemeten en geregistreerd. Als de patiënt in totaal meer dan 24 uur de onderzoeksmedicatie krijgt, worden - als hij/zij daarmee akkoord gaat - rond het tijdstip van het stoppen van de onderzoeksmedicatie nog 4 keer bloed afgenomen. De laatste van deze bloedafname wordt 6 uur na het stoppen van de onderzoeksmedicatie gedaan. Het is mogelijk dat de patiënt op dat moment van de ICU bent overgebracht naar een andere afdeling. Als hij/zij niet akkoord gaat met deze laatste bloedafnames , kan hij/zij toch meedoen aan dit onderzoek. > Nabehandelingsfase: deze fase is de tijd die begint na het verlaten van de ICU en eindigt bij ontslag uit het ziekenhuis. Gedurende deze tijd worden de bloedmonsters in het laboratorium geanalyseerd, worden een of meer electrocardiogram gemaakt en worden de bloeddruk en de hartfrequentie gemeten. De patiënt wordt nogmaals gevraagd vragenlijsten in te vullen over de kwaliteit van leven en geestelijke vermogens. Daarnaast worden vragen gesteld over herinneringen aan de tijd vóór en na de narcose. Tijdens de hele duur van het onderzoek wordt de volledige medicatie geregistreerd. Indien zich bijwerkingen of complicaties voordoen, worden deze ook geregistreerd. Zoals hierboven vermeld, worden er bloedmonsters genomen die uitsluitend bedoeld zijn voor het onderzoek, en wel als volgt: 1. Voor alle patiënten: tijdens de screening, aan het einde van de operatie en enkele uren na het wakker worden uit de narcose. De totale hoeveelheid bloed die nodig is voor deze 3 monsters, is 23,5 ml. Deze hoeveelheid komt ruwweg overeen met twee eetlepels. 2. Voor patiënten die akkoord gaan met het afnemen van bloed: in totaal wordt een afname van 12 ml gedaan. 12 ml komt overeen met één eetlepel. Daarnaast worden er onderzoeksspecifieke laboratoriumanalyses gedaan op uw urinemonsters vanaf het einde van de operatie tot het verlaten van de PACU of ICU.

Het gebruik van remimazolam kan leiden tot ongewenste effecten of klachten. De
ongewenste effecten of klachten die tot nu toe zijn vastgesteld, zijn:
* Lage bloeddruk
* Lage hartfrequentie
* Onvoldoende ademhaling
* Laag zuurstofgehalte in het bloed
* Suf voelen
* Hoofdpijn
* Onzekerheid
* Euforische stemming
* Onrust
* Misselijk gevoel (nausea)
* Misselijk zijn (braken)
* Koude rillingen, het koud hebben
* Lage lichaamstemperatuur
Tot nu toe hebben meer dan 920 personen remimazolam ontvangen in onderzoeken,
in doses die lager of hoger zijn dan de dosis die getest wordt in ditonderzoek.
Net zoals voor andere medicijnen van deze klasse (benzodiazepinen) is er een
omkeringsmedicijn beschikbaar (flumazenil genaamd) waarvan is aangetoond dat
het de effecten van remimazolam ongedaan kan maken. Een dergelijk middel is
niet beschikbaar voor propofol.
Het is mogelijk dat er andere risico*s optreden gedurende het verloop van dit
onderzoek die op dit moment nog niet bekend zijn.
Het gebruik van propofol kan leiden tot de volgende ongewenste effecten of
klachten:
Tijdens anesthesie
* Een pijnlijk gevoel op de injectieplaats (terwijl de injectie wordt
toegediend, voor het in slaap vallen)
* Lage bloeddruk
* Wijziging in ademhalingspatroon, oppervlakkige ademhaling
* Trage hartslag
* Trekken en schudden van het lichaam of een aanval (kan zich ook voordoen in
wakkere toestand)
* Ongewone kleur van de urine (kan zich ook voordoen in wakkere toestand)
* Allergische reacties
* Stoppen van de hartslag
* Opbouw van vloeistof in longen wat kan leiden tot grote kortademigheid (kan
zich ook voordoen in wakkere toestand)
Na anesthesie
* Misselijk gevoel (nausea)
* Misselijk zijn (braken)
* Hoofdpijn
* Zwelling en roodheid bij een ader of bloedstolsels
* Zich seksueel opgewonden voelen
* Hoge temperatuur (koorts)
* Roodheid of pijn op de plaats waar de injectie is gegeven
* Bewusteloos zijn na de operatie
* Weefselschade
* Pijn en/of zwelling op de injectieplaats
Andere mogelijke ongewenste effecten
* Euforische stemming
* Onwillekeurige bewegingen
* Drugsmisbruik of -afhankelijkheid
* Abnormaal EKG
* Afbraak van spiercellen
De onderzoeks procedures kunnen risico*s met zich meebrengen of tot klachten
leiden. Het gebruik van de onderzoekskatheter (PiCCO-katheter) houdt in dat een
arteriële lijn en een centrale veneuze katheter worden ingebracht. Het
inbrengen van een centrale veneuze katheter en een arteriële lijn is echter
standaard bij hartchirurgie en zou ook worden gedaan als de patiënt niet
meedeed aan het onderzoek. Het zou echter kunnen dat de standaardkatheter die
buiten dit onderzoek wordt gebruik een ander systeem is (niet PiCCO). Over het
algemeen kunnen intraveneuze of intra-arteriële lijnen (of dit nu PiCCO of een
ander systeem is) bloeduitstortingen, infecties en trombose veroorzaken.
De onderzoeksspecifieke lichamelijke onderzoeken en bloedafnames kunnen leiden
tot ongemakken of klachten.