Een multicenter open-label vervolgonderzoek naar de veiligheid en verdraagbaarheid van LYC-30937-EC bij proefpersonen met actieve colitis ulcerosa

Inflammatoire darmziekten zoals CU, CD en niet-specifieke colitis zijn
chronische auto-immuunziekten met een aanzienlijke onvervulde medische
behoefte. De manifestaties van de ziekte zijn onvoorspelbaar, kunnen
progressief zijn en kunnen in bepaalde gevallen resulteren in levensbedreigende
complicaties. Huidige therapieën met kleine moleculen geven voornamelijk
symptoomverlichting, en huidige biologische therapieën resulteren in
aanhoudende remissie bij minder dan respectievelijk 25% en 50% van de patiënten
met CU en CD. Bij alle behandelingsopties zijn er aanzienlijke bedenkingen ten
aanzien van de veiligheid, met name een verhoogd risico op infecties als gevolg
van aanhoudende immuunsuppressie. Er zijn nieuwe behandelingsopties nodig omdat
chirurgische resectie van de darm een noodzakelijke interventie blijft voor een
aanzienlijk gedeelte van de patiënten, zelfs na de introductie van biologische
middelen als behandelingen. Sinds de introductie van nieuwere middelen
(2003-2011) zijn de operatiepercentages voor patiënten met CD en CU afgenomen,
maar ze blijven respectievelijk ~20% en ~8%. Er is dus een behoefte aan nieuwe
orale behandelingsopties die remissie induceren, alsook instandhouding van de
remissie gedurende langdurige toediening, met een verlaagd risico op
immuunsuppressie.

Het rationale voor de beoordeling van LYC-30937-EC begint ermee dat er steeds
meer aanwijzingen zijn dat lymfocyten een specifiek metabool fenotype vertonen
dat hun specifieke effectorfunctie bevordert. De energie die nodig is voor de
normale activering van lymfocyten wordt dus verschaft via aerobe glycolyse,
terwijl chronisch geactiveerde pathogene lymfocyten hun adenosinetrifosfaat
(ATP) voornamelijk produceren via oxidatieve fosforylering (OXPHOS) die
plaatsvindt in de mitochondria. OXPHOS is op haar beurt afhankelijk van de
activiteit van het mitochondriale enzym ATP-synthase (F1F0-ATPase) dat het
eindcomplex in de mitochondriale ademhalingsketen vormt en verantwoordelijk is
voor de vorming van ATP. Er is aangetoond dat modulatie van het F1F0-ATPase
(ATPase) met kleinmoleculaire allosterische middelen zoals LYC-30937
(ATPase-modulatoren) leidt tot een toenamen van reactieve zuurstofverbindingen
en hyperpolarisatie van de mitochondriale membraan. Deze veranderingen leiden,
samen met andere bio-energetische afwijkingen en redoxafwijkingen, tot apoptose
van gevoelige cellen. Door de specifieke rol van het ATPase bij het
differentiële metabolisme van deze lymfocytensubsets zorgen ATPase-modulatoren
daarom voor een selectieve depletie van chronisch geactiveerde pathogene
lymfocyten, terwijl de normale lymfocytaire functie wordt gespaard. In
overeenstemming met dit werkingsmechanisme is aangetoond dat ATPase-modulatoren
werkzaam zijn in verschillende preklinische knaagdiermodellen voor
auto-immuunziekten (artritis, lupus, psoriasis, 'graft versus host'-ziekte en
IBD), zonder effect op normale immuunresponsen (geen effect op primaire of
secundaire responsen in muriene immunisatiemodellen voor de T-celafhankelijke
antilichaamrespons en adoptieve transfer).

Samengevat is LYC-30937-EC de eerste van een klasse orale ATPase-modulatoren
met een nieuw werkingsmechanisme waarvan naar verwachting zal worden aangetoond
dat het klinische werkzaamheid zal hebben zonder gegeneraliseerde
immuunsuppressie. In het algemeen zou dit profiel aanzienlijke voordelen voor
de behandeling van IBD kunnen opleveren.

De primaire doelstelling bestaat uit het evalueren van de veiligheid en
verdraagbaarheid van LYC-30937-EC bij proefpersonen met CU.

Een verkennende doelstelling bestaat uit het beoordelen van symptomen van CU
gedurende maximaal 44 weken.

Dit onderzoek is een multicenter, multinationaal, open-label fase
2-vervolgonderzoek voor het evalueren van de veiligheid en verdraagbaarheid van
LYC-30937-EC bij proefpersonen met CU. Geschikte proefpersonen zijn mannelijke
en vrouwelijke volwassen proefpersonen die onderzoek LYC-30937-2001 hebben
voltooid en die voldoen aan de criteria voor geschiktheid volgens de inclusie-
en exclusiecriteria.

Er zijn 3 afzonderlijke fasen van dit onderzoek, zoals hieronder samengevat:
Geschiktheid: De geschiktheid wordt bepaald bij bezoek 6/in week 8 van het
dubbelblinde onderzoek LYC-30937-2001. Proefpersonen die voldoen aan alle
vereisten voor deelname, inclusief het afronden van de procedures van bezoek
6/week 8 van LYC-30937-2001, waaronder endoscopie, zullen het open-label
onderzoeksmiddel uitgereikt krijgen en worden geïnstrueerd de volgende ochtend
te beginnen met het innemen van open-label onderzoeksmiddel.
Open-label behandelingsperiode: Proefpersonen krijgen LYC-30937-EC 25 mg
eenmaal daags [q.d.]. Proefpersonen zullen in week 2, 4, 6, 20, 32 en 44
terugkomen naar de kliniek voor afronding van de beoordelingen, zoals
beschreven in het schema van handelingen.
Follow-up: Er wordt 1 follow-upbezoek afgelegd in week 46 in het kader van de
laatste veiligheidscontrole.

Derhalve worden alle proefpersonen gedurende ongeveer 46 weken gevolgd,
waaronder 44 weken voor de behandeling en 2 weken voor de follow-up.

Maximaal ongeveer 120 proefpersonen kunnen open-label onderzoeksmedicatie
krijgen in maximaal ongeveer 66 centra.

Proefpersonen krijgen LYC-30937-EC 25 mg eenmaal daags [q.d.].

Op basis van de resultaten van het voor het eerst bij mensen uitgevoerde
onderzoek dat in rubriek 2.4 wordt beschreven, zijn enkelvoudige doses van
maximaal 300 mg veilig en goed verdraagbaar gebleken (in het gedeelte van het
onderzoek met enkelvoudige oplopende dosis (single ascending dose; SAD), en
blootstellingen waargenomen met toediening eenmaal daags gedurende 7 dagen in
dosisgroepen van 100 en 200 mg in het gedeelte van het onderzoek met
meervoudige oplopende doses (multiple ascending dose; MAD) waren vergelijkbaar
met die welke werden waargenomen in het SAD-gedeelte van het onderzoek. De
EC-capsule is ontwikkeld om te zorgen dat het onderzoeksmiddel in luminaal
weefsel in het ileum en colon vrijkomt. Bovendien is LYC-30937 matig oplosbaar
in water en distribueert het zich bij voorkeur naar het colon en minder naar
plasma. Daarom wordt voorspeld dat het voornamelijk werkt via lokale effecten
in het maagdarmkanaal, met beperkte systemische blootstelling. Opgemerkt dient
te worden dat er met ieder klinisch onderzoeksmiddel een risico op AE's
bestaat. Op basis van de menselijke blootstellingen in het fase 1-onderzoek bij
gezonde proefpersonen en in het fase 1b-onderzoek bij proefpersonen met actieve
CU zijn er geen veiligheidssignalen gedetecteerd. Er waren geen klinisch
significante afwijkende laboratoriumwaarden en de proefpersonen konden het
middel goed verdragen. In fase 2 hebben de proefpersonen actieve CU. Ze krijgen
ook gedurende 8 weken het onderzoeksmiddel toegediend. Proefpersonen zullen
nauwlettend worden gecontroleerd op mogelijke AE's of afwijkende
laboratoriumwaarden die zich kunnen voordoen. Vanwege het effect van een
vetrijke maaltijd op de absorptie, waargenomen bij het onderdeel in het fase
1-onderzoek waarin het effect van voedsel werd bepaald, worden proefpersonen
geïnstrueerd hun onderzoeksmiddel nadat ze 's ochtends wakker zijn geworden op
de nuchtere maag in te nemen. Ze mogen niet eten tot ongeveer 1 uur na het
innemen van het onderzoeksmiddel. In het dubbelblinde fase 2-onderzoek
(LYC-30937-2001), dat proefpersonen zullen voltooien voordat ze worden
opgenomen in dit open-label vervolgonderzoek, zal een Data Safety Monitoring
Committee worden gevormd voor extra toezicht op de veiligheid. De voordelen van
het onderzoeksmiddel bij proefpersonen met actieve CU worden in dit onderzoek
geëvalueerd; daarom is op dit tijdstip elk voordeel theoretisch. Er zijn nog
geen onderzoeken naar de werkzaamheid uitgevoerd vóór het dubbelblinde fase
2-onderzoek en dit vervolgonderzoek. Het rationale om dit middel bij
proefpersonen met CU te onderzoeken, is gebaseerd op het werkingsmechanisme van
LYC-30937 en op preklinische diermodellen voor IBD.