Advanced glycation endproducts in systemische amyloïdose.

Amyloïdose is een ziekte die wordt gekarakteriseerd door afzetting van
eiwitfibrillen met een beta-sheet structuur: amyloïd. Amyloïd is onoplosbaar
en zeer goed bestand tegen proteolyse. Bij systemische amyloïdose treedt er
stapeling van amyloïd op in verschillende organen en weefsels met als gevolg
dat organen gaan disfunctioneren en uiteindelijk falen.
Op basis van het precursoreiwit kunnen er verschillende typen systemische
amyloïdose worden onderscheiden, de meest voorkomende vormen zijn AA, AL en
ATTR amyloïdose. Bij AA amyloïdose is het precursoreiwit serum amyloïd A, een
acuut fase eiwit. Deze vorm van amyloïdose kan optreden ten gevolge van
langdurige ontsteking. AL amyloïdose kan optreden ten gevolg van een
plasmaceldyscrasie waarbij er teveel vrije lichte ketens worden geproduceerd
door een plasmacelkloon. ATTR amyloïdose is een autosomaal dominant overerfbare
aandoening die ontstaat door puntmutaties in het gen van het transthyretine
(TTR) eiwit. Door de mutatie zal het TTR anders vouwen waardoor het kan gaan
stapelen. Er bestaat ook een vorm van ATTR amyloïdose waarbij een niet
gemuteerd TTR kan stapelen als amyloïd deposities. Deze vorm van ATTR
amyloïdose treedt vooral op bij mensen op oudere leeftijd.
AA amyloïdose ontstaat niet bij alle mensen met chronisch verhoogde SAA
spiegels, evenzo ontstaat ook niet bij alle mensen met een plasmaceldyscrasie
en verhoogde spiegels van vrije lichte ketens AL amyloïdose . Ook is
onduidelijk waarom bij sommige mensen op oudere leeftijd ATTR amyloïdose
ontstaat en bij andere mensen niet. De pathogenese van deze systemische vormen
van amyloïdose is niet geheel bekend.
Advanced glycation end products (AGEs) zijn niet niet-enzymatische
glycosyleringsproducten die ontstaan onder invloed van oxidatieve stress en
glycaemische stress, voorbeelden van aandoeningen waarbij AGEs in verhoogde
mate worden aangemaakt en accumuleren zijn diabetes mellitus,
nierinsufficiëntie en inflammatoire aandoeningen. Glycosylering treedt vooral
op bij eiwitten met een lange halfwaardetijd. AGEs hebben verschillende
pathofysiologische effecten: (1) ze vormen cross-links met eiwitten in de
extracellulaire matrix waardoor weefsels stugger worden, (2) binding van AGEs
aan de receptor voor AGEs (RAGE) lijdt tot activatie van intracellulaire
pro-inflammatoire pathways in verschillende celtypen, (3) de functie van
eiwitten die tot AGE gedegenereerd zijn wordt verstoord.
Enkele studies hebben de aanwezigheid van AGEs in amyloïd deposities laten zien
bij patiënten met ATTR amyloïdose.
Recente studies hebben aangetoond dat glycatie van fibrinogeen leidt tot
verminderde chaperone activiteit en daardoor minder goed in staat is TTR
tetrameren te stabiliseren. Doordat TTR tetrameren minder stabiel zijn kunnen
zij uiteenvallen in monomeren, makkelijker aggregeren en neerslaan als
amyloïd. In patiënten met TTR amyloïdose bleek fibrinogeen meer geglycolyseerd
vergeleken met fibrinogeen in gezonde controles. Andere studies lieten zien dat
glycosylatie van albumine en myoglobine lijdt tot structuur modificatie en
fibril formatie .

Op basis van deze bevindingen kan worden gehypothetiseerd dat AGEs op
verschillende manieren een rol spelen in de pathofysiologie van amyloïdose.

Vaststellen of:
1. Accumulatie van AGEs verhoogd is in patiënten met systemische amyloïdose.
2. De mate van AGE accumulatie gerelateerd is aan de mate van amyloïd depositie.
3. De accumulatie van AGEs gerelateerd is aan inflammatie, nierfunctie en
glycemische status in patiënten met amyloïdose?

1. In cross-sectionele opzet zal AGE accumulatie worden bestudeerd in patiënten
met AL en ATTR amyloïdose. De mate van AGE accumulatie zal worden vergeleken
tussen patiënten met ATTR amyloïdose, AL amyloïdose en gezonde leeftijd en
geslacht gematchte controles.

AGE accumulatie kan niet-invasief worden gemeten met de AGE-reader, een
apparaat waarmee de huid autofluorescentie gemeten wordt. Huid
autofluorescentie is een maat voor accumulatie van AGEs en is aan de hand van
huidbiopten gevalideerd .

2. Huid autofluorescentie zal worden gerelateerd aan de mate en uitgebreidheid
van amyloïd depositie vastgesteld middels een vetbiopt en 123I-gelabelde serum
amyloïd P component (SAP) scintigrafie. In het kader van patiëntenzorg zijn van
patiënten vetbiopten beschikbaar waarin de mate van amyloïddepositie
semi-quantitatief is vastgesteld. Daarnaast zijn er SAP-scans beschikbaar
waarmee de uitgebreidheid en ernst van de amyloïdose is vastgesteld.

3. Huid autofluorescentie zal worden gerelateerd aan CRP als maat voor
inflammatie, kreatinine als maat voor nierfunctie en HbA1c als maat voor
glykemische status.

De belasting die gerelateerd is aan dit onderzoek bestaat uit een meting van de
huidautofluorescentie middels de AGE-reader (AGE-meting). Deze methode is niet
invasief, pijnloos en veilig. De meting neemt hooguit 10 minuten in beslag.
De meting zal worden gecombineerd met het regulier polikliniek bezoek.
De uitslag van de AGE-meting zal niet bekend worden gemaakt aan andere
specialisten of de huisarts. De uitslag zal ook niet aan de patiënt kenbaar
worden gemaakt. Aan de patiënt zal worden uitgelegd dat de AGE-meting nog niet
is gevalideerd in patiënten met amyloïdose en dat de betekenis van de uitslag
dus nog niet bekend is. Een uitslag op groepsniveau kan na het beeïndigen van
de studie wel worden gegeven.
Aan aanvulling op het reguliere bloedonderzoek zal ook het HbA1c worden
bepaald. Hiervoor is het niet nodig om extra bloed af te nemen.