Een fase II, gerandomiseerd, dubbelblinde, placebo gecontroleerde, studie om diverse doseringen van AK001 te evalueren bij patiënten met matige tot ernstige polyposis nasi

Neuspoliepen zijn benigne oedemateuse massa*s die tot neusverstopping,
rhinorroe, aangezichtsdruk, postnasaal druppelen en verlies van het
reukvermogen kunnen leiden. Er wordt geschat dat neuspoliepen zich voordoen bij
1% à 4% van de bevolking, in een verhouding tussen mannen en vrouwen van 2:1.
De incidentie neemt toe met de leeftijd, met een piek tussen de 40 en 60 jaar.
Ondanks het feit dat de etiologie van polyposis nasi ( steeds terugkerende
poliepen, meerdere) onbekend is, spelen vermoedelijk verschillende bijkomende
aandoeningen een rol bij polyposis nasi, zoals chronische ontstekingen van het
neusslijmvlies en de slijmvliezen van de neusbijholten, allergische rhinitis,
atopie en astma.
Fenotypisch kan chronische rhinosinusitis (CRS) worden ingedeeld naar een
variant zonder neuspoliepen (CRSsNP) en een met neuspoliepen (CRSwNP). Deze
variant is verantwoordelijk voor de meeste gevallen van neuspoliepen. CRSwNP
wordt vaak gekenmerkt door een eosinofiele ontsteking met hoge waarden
eosinofiel kationeiwit; interleukines (IL)-4, IL-5 en IL-13; en
weefselimmunoglobuline E (IgE).
De behandelmogelijkheden voor neuspoliepen lopen uiteen van lokale en/of
systemische corticosteroïden tot functionele endoscopische sinuschirurgie.
Patiënten met CRSwNP en o bijkomend astma reageren slecht op behandelingen en
hebben vaak te maken met terugkerende poliepen. Hun aandoeningen zijn
moeilijker te behandelen. Beide ziekten hebben een negatief effect op de
kwaliteit van leven en zorgen voor een grote economische belasting.
AK001 is een gehumaniseerd, monoklonaal immunoglobuline G4-antilichaam (IgG4)
dat zich richt op Siglec-8, behorende tot de groep van de CD33- gerelateerde
siaalzuurbindende, immunoglobuline achtige lectines (siglecs). Behalve onder de
grote aapachtigen en bavianen zijn er onder de andere diersoorten en primaten
geen min of meer gelijke homologen gevonden. Daarom is AK001 onderzocht in
Siglec-8-gehumaniseerde modellen en in transgene muismodellen en daarnaast bij
menselijke bloed- en weefselcellen. Siglec-8 heeft een beperkte
weefseldistributie en komt selectief tot expressie aan het oppervlak van rijpe
eosinofielen, mestcellen (MC*s) en op een lager niveau op basofielen, maar niet
in de voorlopers van deze celpopulaties, noch in andere bloedcellen. Verbinding
van Siglec-8 met AK001 kan leiden tot apoptose van de eosinofielen die daarvoor
door bepaalde cytokinen werden geactiveerd. Het antilichaam brengt bij MC*s
weliswaar geen apoptose tot stand, maar remt de afgifte van histamines en de
novo-synthese van prostaglandine D2 (PGD2), geïnduceerd door
IgE-receptoractivatie.
Bij neuspoliepen is er sprake van hoge waarden aan eosinofielen en MC*s (tot
wel 8% van de geïsoleerde cellen). Van mestcellen en eosinofielen die uit
neuspoliepen zijn geïsoleerd is door middel van flowcytometrie aangetoond dat
er sprake is van expressie van Siglec-8 aan het oppervlak.
Doordat AK001 geactiveerde eosinofielen vermindert en de afgifte van
mestcelhistamine en PGD2 blokkeert, kan het een nuttig middel zijn bij de
behandeling van patiënten met matige tot ernstige chronische polyposis nasi met
predominante eosinofiele ontsteking of MC-gemedieerde ontsteking en waarvan de
symptomen resistent zijn tegen behandelingen met intranasale steroïden (INS*en).
In deze studie is een zogenoemde sub-studie opgenomen. Deze sub-studie heeft
tot doel om een beter inzicht te krijgen in de mechanismes waarop AK001 invloed
zou kunnen hebben op neuspoliepen.

Primaire doelstelling:
Beoordeling van het effect op de vermindering in omvang van neuspoliepen bij
toediening van 2 afzonderlijke doseringen AK001 in combinatie met een INS, in
vergelijking met alleen een INS. Daarbij wordt gekeken naar de verandering in
week 12 na het begin van de behandeling ten opzichte van de basislijn, gemeten
volgens de totale poliepscore (Total Polyp Score, TPS)

Secundaire doelstellingen:
1. Beoordeling van het effect van 2 afzonderlijke doseringen AK001 in
combinatie met een INS, vergeleken met alleen een INS op de volgende punten. a)
Omvang van de poliepen op grond van de Lund-Mackay-score met behulp van een
computertomografiescan (CT-scan)
b) Openheid van de luchtwegen van de neus, gemeten door middel van de nasale
inspiratoire volumestroom (peak nasal inspiratory flow, PNIF)
c) Reukvermogen (reukidentificatietest van de universiteit van Pennsylvania
[University of Pennsylvania Smell Identification Test*, UPSIT])
d) Door de patiënt gerapporteerde symptomen van sinusitis (test sinonasaal
resultaat [Sino nasal Outcome Test-22, SNOT 22] en visueel analoge schalen
(Visual Analogue Scales, VAS)
e) Kwaliteit van leven (verkorte gezondheidsvragenlijst met 36 items [36-Item
Short Form Health Survey, SF-36])
2. Evaluatie van de tijd tot eerste respons op grond van TPS
3. Evaluatie van de veranderingen op grond van TPS, UPSIT, en door de patiënt
gerapporteerde symptomen van sinusitis, gedurende het tijdsverloop
4. Evaluatie van de veiligheid en tolerantie van de 2 afzonderlijke doseringen
AK001 in combinatie met een INS, gedurende een toediening van het
onderzoeksgeneesmiddel gedurende 7 weken, aan patiënten met matige tot ernstige
neuspoliepen, waarvan de symptomen resistent zijn voor INS*en.

Voor de sub-studie:
1. Evaluatie van het niveau van de biomarkers (baseline en na behandeling) die
samenhangen met de activiteit van mestcellen en eosinofielen in neussecreet en
het bloed.

Dit is een gerandomiseerd, dubbelblind, placebo gecontroleerd fase II onderzoek
naar de veiligheid en verdraagbaarheid van AK001 vergeleken met placebo, bij
patiënten met matige tot ernstige chronische polyposis nasi, waarvan de
symptomen resistent zijn tegen behandelingen met INS*en. Bij minimaal 50% van
de patiënten die deelnemen aan het onderzoek is sprake van astma als
comorbiditeit.
Het onderzoek omvat een screeningperiode van 4 weken, een opstartperiode van 4
weken, waarna de randomisatie plaatsvindt en het toedienen van AK001 of
placebo gedurende een periode van 7 weken, gevolgd door een observatieperiode
(post-treatment) van 9 weken. Het onderzoek omvat 9 geplande onderzoeksvisites.
Het onderzoek duurt in totaal max. 24 weken.
Na de screeningperiode zullen er ongeveer 70 geschikte patiënten worden
toegelaten tot het onderzoek. Deze gaan een opstartperiode van 4 weken in, voor
het bereiken van een stabiel behandelregime met een gebruikelijk topisch
intranasaal steroïdepreparaat (NASONEX [mometasonfuroaatmonohydraat], 2 keer
per dag 2 sprays in elk neusgat) en het stopzetten van behandelingen met
mogelijke andere topische intranasale steroïdepreparaten. Na afloop van de
opstartperiode keren de patiënten terug naar het onderzoekscentrum voor een
evaluatie, voor wordt begonnen met de toediening van het onderzoeks
geneesmiddel. Patiënten die nog altijd voldoen aan de criteria voor toelating
tot het onderzoek worden vervolgens gerandomiseerd, blijven NASONEX gebruiken,
maar krijgen daarnaast ofwel 25 mg AK001 (n=25), 250 mg AK001 (n=25), of
placebo (n=20) op dag 0, 21 en 49. De randomisatie wordt gestratificeerd al
naar gelang de aanwezigheid of afwezigheid van astma. Patiënten dienen de
behandeling voor neuspoliepen waarvan sprake was bij de start ongewijzigd te
laten gedurende hun deelname aan dit onderzoek. Er wordt periodiek een Data
Monitoring Commissie bijeen geroepen die de gegevens beoordeeld en waakt over
de veiligheid van de patiënten gedurende het onderzoek.

intraveneuze toediening van 25 of 250 mg AK001 of placebo

de intraveneuze toediening van de onderzoeksmedicatie kan tot allergische
reacties leiden.