Een gerandomiseerde, dubbelblinde, placebo-gecontroleerde, parallelle, single centrum studie om de farmacokinetiek, veiligheid, verdraagbaarheid en QT concentratie-effect modellering van Estetrol (E4) in combinatie met Drospirenon (DRSP) na enkelvoudige en meervoudige doses bij gezonde vrouwen te onderzoeken.

De gecombineerde anticonceptiepil, vaak gewoon *de pil* genoemd, bestaat uit
een combinatie van twee soorten hormonen: een oestrogeen (meestal
ethinylestradiol) en een progestageen. Wanneer de pil dagelijks wordt geslikt
wordt de vruchtbaarheid onderdrukt. Estelle® wordt door Estetra SPRL ontwikkeld
als een nieuwe gecombineerde anticonceptiepil die een nieuw oestrogeen bevat
dat *estetrol* (ook wel *E4*) wordt genoemd en daarnaast een bestaand
progestageen genoemd *drospirenon* (DRSP). E4 is een natuurlijk oestrogeen dat
wordt aangemaakt in de lever van de foetus gedurende de menselijke
zwangerschap. DRSP wordt als progestageen gebruikt in sommige gecombineerde
anticonceptiepillen die op de markt verkrijgbaar zijn (zoals Yaz®). Van de
combinatie van E4 en DRSP wordt verwacht dat het dezelfde werkzaamheid heeft
als de huidige gecombineerde anticonceptiepillen maar met minder bijwerkingen
die vaak worden gezien bij gecombineerde anticonceptiepillen met
ethinylestradiol. Estelle® is niet geregistreerd als geneesmiddel, maar is al
eerder aan mensen toegediend.

Het doel van het onderzoek is om te onderzoeken hoe snel en in hoeverre
enkelvoudige en meervoudige toedieningen van Estelle® worden opgenomen door en
uitgescheiden uit het lichaam (dit wordt farmacokinetiek genoemd). Ook zal
worden onderzocht hoe veilig Estelle® is en hoe goed het wordt verdragen, onder
meer door te kijken naar de effecten op de elektrische activiteit van het hart
bij doseringen die hoger zijn dan de verwachte optimale dosis voor
anticonceptie, namelijk 15 milligram (mg) E4 en 3 mg DRSP (zie volgende
Hoofdstuk *Hoeveel van het onderzoeksmiddel krijg ik toegediend?*). Er wordt
onder andere gekeken of er een verlenging van het zogenoemde QT interval is;
het QT interval is een variabele die kan worden gemeten door middel van een
hartfilmpje (ECG). Bij een verlengd QT interval is de repolarisatie vertraagd.
Dat wil zeggen dat de hartcellen langer nodig hebben om zich klaar te maken
voor de volgende slag. Als er een nieuwe hartslag komt, terwijl nog niet alle
hartcellen daar klaar voor zijn, kunnen ritmestoornissen ontstaan. Veiligheid
en verdraagbaarheid worden verder onderzocht door te kijken naar bloedwaarden
en door het maken van een echocardiogram.. Dit onderzoek zal worden uitgevoerd
in maximaal 56 gezonde vrouwelijke vrijwilligers verdeeld over 4 groepen van 14
vrijwilligers.

Voor het onderzoek ondergaat men een voorkeuring binnen 49 dagen voor de eerste
dag van toediening van het onderzoeksmiddel (Dag 1) waarbij er een aantal
medische onderzoeken bij de vrijwilligers worden uitgevoerd. Gelijksoortige
onderzoeken worden uitgevoerd tijdens de nakeuring na het onderzoek die zal
worden uitgevoerd binnen 36 tot 40 dagen (Dag 37-41) na eerste dag van
toediening van het onderzoeksmiddel. De afspraak voor de nakeuring wordt
gemaakt tijdens het onderzoek.

Na de eerste voorkeuring zal men nog een tweede voorkeuring moeten ondergaan.
Tijdens de tweede voorkeuring zal een uitstrijkje worden gemaakt en een
bimanueel onderzoek van de baarmoeder worden uitgevoerd in het Martini
Ziekenhuis in Groningen. Het uitstrijkje hoeft niet gemaakt te worden als dit
binnen 1 jaar voorafgaand aan deze voorkeuring nog gemaakt is, wanneer men PRA
toestemming geeft om de uitslag daarvan op te vragen bij de huisarts en wanneer
de uitslag van het uitstrijkje beschikbaar en normaal is.

Het eigenlijke onderzoek zal bestaan uit 2 perioden zoals hieronder beschreven:
* Periode 1 begint op Dag -2 (2 dagen voor eerste toediening van het
onderzoeksmiddel) en eindigt op Dag 14:
o Op Dag -2 wordt men om 8:30 uur in de ochtend verwacht in het klinisch
onderzoekscentrum in Groningen. Men verlaat het klinisch onderzoekscentrum in
de ochtend van Dag 3, dus men verblijft hier gedurende 5 dagen (4 nachten).
o Op Dag 4, 5, 6, 7 en 8 wordt men om 8:30 uur in de ochtend verwacht in het
klinisch onderzoekscentrum in Groningen voor een kort bezoek; men verlaat het
klinisch onderzoekscentrum binnen een paar uur. Daarna wordt de vrijwilligers
tot en met Dag 14 niet meer in het klinisch onderzoekscentrum verwacht.
* Periode 2 begint op Dag 15 en eindigt op Dag 35:
o Op Dag 15, 17, 19, 21, 23 en 25 wordt de vrijwilliger om 8:30 uur in de
ochtend verwacht in het klinisch onderzoekscentrum in Groningen voor een kort
bezoek; men verlaat het klinisch onderzoekscentrum aan het begin van de middag.
o Op Dag 26 wordt men om 14:00 uur in de middag verwacht in het klinisch
onderzoekscentrum in Groningen. De vrijwillgers verlaten het klinisch
onderzoekscentrum in de ochtend van Dag 29, dus men verblijft hier gedurende 3
dagen (3 nachten).
o Op Dag 30, 31, 32, 33, 34 en 35 wordt men om 8:30 uur in de ochtend verwacht
in het klinisch onderzoekscentrum in Groningen voor een kort bezoek; u verlaat
het klinisch onderzoekscentrum binnen een paar uur.

Groep Dose Level E4 (mg) Dose Level DRSP (mg) Dosage Groep 1 15 3 therapeutic E4/DRSP dose level Groep 2 30 6 2 times therapeutic E4/DRSP dose level Groep 3 60 12 4 times therapeutic E4/DRSP dose level (supratherapeutic dose) Groep 4 TBD TBD TBD

Pijn, lichte bloedingen, blauwe plekken, mogelijk een infectie ten gevolge van
de bloedafnames.