Co-stimulatoire en -inhiberende moleculen op tumor-infiltrerende lymfocyten uit colorectaal carcinoom en gerelateerde metastasen

Colorectaal carcinoom (CRC) is de meest voorkomende maligniteit en een bron van
ernstige morbiditeit en mortaliteit. Genezing is mogelijk, maar de behandeling
is sterk afhankelijk van het stadium waarin de ziekte zich bevindt. Operatieve
resectie, al dan niet aangevuld met chemotherapie, wordt toegepast wanneer de
ziekte zich beperkt tot de darm (stadium I, II) of uitzaaiingen in de
lymfeklieren (stadium III). Wanneer bij presentatie reeds sprake is van
gemetastaseerde ziekte (meestal in long of lever; stadium IV), dan bestaat de
therapie uit chemotherapie en monoklonale antilichamen, soms aangevuld met
operatieve resectie. De behandeling van gemetastaseerde ziekte heeft een zeer
beperkt levensverlengend effect, met minder dan 5% vijfjaarsoverleving.
Immunotherapie is een aantrekkelijke alternatief. Met deze vorm van behandelen
wordt gestreefd naar het genereren van een langdurige (*memory*) afweerreactie
die tumor-specifiek is en waarmee ook recidieven kunnen worden voorkomen. Het
is ons uiteindelijk doel om een effectieve immunotherapie voor patiënten met
een CRC te ontwikkelen. In de huidige studie, waarbij we gebruikmaken van
cellen die worden geïsoleerd uit humaan tumorweefsel, proberen we doelen te
identificeren voor deze immunotherapie.
Hypothese: co-stimulatoire en co-inhiberende oppervlakte moleculen op
tumor-infiltrerende lymfocyten (TIL) in een CRC (metastase) kunnen als doel
voor immunotherapie worden gebruikt. Door deze moleculen met
agonistische/antagonistische antilichamen te behandelen, kan de functie van
lymfocyten (o.a. T cel) worden gemoduleerd.

Het doel van dit onderzoek is om te bepalen welke co-stimulatoire en
co-inhiberende moleculen op het oppervlak van lymfocyten in een CRC (metastase)
tot expressie komen en om het effect van behandeling met agonistische en/of
antagonistische antilichamen tegen deze moleculen op de lymfocyt functie ex
vivo te bestuderen.

Het betreft een cohortstudie waarin CRC patiënten worden geïncludeerd die
hiervoor in onze centra een operatie ondergaan aan de darm of ander orgaan
waarin een darmmetastase is vastgesteld. TIL worden geïsoleerd uit
restmateriaal dat overblijft na operatie. Het fenotype van deze TIL en
lymfocyten uit aangrenzend *normaal* weefsel (ook uit restmateriaal) wordt met
flow cytometrie getypeerd. De functie van T cellen wordt in celkweek
experimenten geanalyseerd in de af- en aanwezigheid van antilichamen tegen
co-stimulatoire en co-inhiberende moleculen.
Er worden cellen uit het bloed gebruikt om de functie van de TIL met T cellen
uit het bloed te vergelijken en om antigen-presenterende cellen te isoleren die
nodig zijn voor bovengenoemde celkweek experimenten. Tevens wordt een deel van
de leukocyten uit de tumor evenals tumorweefsel opgeslagen in een biobank voor
toekomstig vergelijkbaar onderzoek.

Interventie: 80 mL bloed wordt eenmalig afgenomen tijdens de operatie. Er is
geen direct voordeel voor de patiënt en een verwaarloosbaar risico van deze
interventie. Het is de verwachting dat de populatie CRC patiënten in de nabije
toekomst voordeel heeft van deze studie.