Mutatie analyse van extranodaal marginale zone lymfoom van het slijmvlies weefsel gelokaliseerd in de speekselklieren van patienten met de ziekte van Sjogren: identificatie van mutaties en therapeutische doelen.

Het UMCG is het expertise centrum voor de ziekte van Sjogren. Jaarlijks worden
40 nieuwe patienten gezien. De ziekte van Sjogren is een chronische
multisysteem autoimmuun ziekte, die wordt gekenmerkt door verminderde functie
van de speekselklieren tgv een lymfocytaire ontstekingsinfiltraat. Bij
patienten met een Sjogren syndroom kan de grootte van de speekselklieren in de
tijd varieren, maar aanhoudende zwelling doet de verdenking oproepen van een
B-cel lymfoom, hetgeen bij 4-7% van de patienten ontstaat. Het marginale zone
B-cell lymphoma (MZL) van het slijmvlies weefsel (MALT lymfoom) is de meest
voorkomende variant (48%-75%).
Het MALT lymfoom ontstaat na ene periode van polyclonale B-cel proliferatie in
de speekselklieren. Continue (auto) antigeen stimulatie en ontsteking geven
aanleiding tot veranderingen in het DNA onder andere door oxidatieve stress,
hetgeen aanleiding geeft tot genetische instabiliteit. In de loop van de tijd
ontstaan er meerdere veranderingen in de B-cellen en ontstaat er een
oligo-monoclonale B-cell expansion. Momenteel is er een project op de afdeling
reumatologie en klinische immunologie die de hypothese test dat het MALT
lymfoom ontstaat uit een relatief kleine subset van intra epitheliale B-cellen.
Betrekkelijk weinig is bekend over de genetische veranderingen in het MALT
lymfoom bij patienten met de ziekte van Sjogren. Bij MALT lymfomen die niet
gerelateerd zijn aan de ziekte van Sjogren verschillende translocaties zijn
waargenomen: de incidenties vantranslocaties t(11;18), t(1;14), t(14;18) en
t(3;14) hangt af van de anatomische lokalisatie. De gemeenschappelijke noemer
van deze translokaties is de constitutieve activatie van de nuclear
factor-kappa-B (NF-kB) pathway. In het MALT bij de ziekte van Sjogren zijn
alleen trisomies 3, 12 and 18 gevonden in een lage incidentie. Bij de
meerderheid van de MALT lymfoom bij de ziekte van Sjogren is het echter niet
bekend welke genetische veranderingen ten grondslag liggen aan de tumorgenese.
De beschikbare literatuur suggereert dat er een rol is weggelegd voor TNFAIP3,
een regulator van de NF-kB pathway.

1. Detectie van specifieke gen mutaties verrijkt of exclusief aanwezig in de
MALT lymfomen van patienten met de ziekte van Sjogren.
2. Onderzoek naar de relatie tussen de hoeveelheid mutaties per tumor en de
ziekte activiteit van het Sjogren syndroom.
3. In de extensie studie zal er gekeken worden naar muatie veranderingen over
de tijd bij patienten waarbij de lymfomen recidiveren en of dit het gevolg is
van kleine subclonen.

Mutatie analyse zal worden verricht op materiaal van 10-15 patienten door
gebruik te maken van next generation sequencing van zowel tumor DNA als
constitutioneel DNA. Indien specifieke mutaties kunnen worden aangetoond, dan
zal het cohort van patienten worden uitgebreid naar 30 patienten, waarbij een
targeted mutatie analyse approach zal worden gebruikt.

Geen additioneel risico voor participerende patienten