Het effect van maagzuurremmers op de enkelvoudige dosis farmacokinetiek van PQR309 en de absolute biologische beschikbaarheid, veiligheid en verdraagbaarheid van PQR309 na orale en intraveneuze toediening bij gezonde proefpersonen.

PQR309 is een nieuw middel dat mogelijk gebruikt kan worden bij de behandeling
van kankerpatiënten. De phosphoinositide 3-kinase (PI3K)/AKT/mammalian target
of rapamycin (mTOR) route is een intracellulaire (in de cel) signaalroute die
belangrijk is bij het regelen van de celcyclus. Daarom is deze route direct
betrokken bij celgroei en kanker. PI3K en mTOR zijn eiwitten die geremd kunnen
worden door PQR309 en deze remming kan ervoor zorgen dat de tumorgroei geremd
wordt. PQR309 is niet geregistreerd als geneesmiddel, maar is al wel eerder aan
kankerpatiënten toegediend. Het andere middel dat in het onderzoek toegediend
wordt is ranitidine. Dit is een goedgekeurd geneesmiddel en reeds beschikbaar
op de markt in diverse doseringen en formuleringen. Het wordt voorgeschreven
voor de behandeling van maag- en darmzweren.

Het onderzoek zal worden uitgevoerd in 3 groepen, Groep 1, 2 en 3. Groep 1 zal
worden uitgevoerd in 12 gezonde niet rokende mannelijke vrijwilligers, Groep 2
zal worden uitgevoerd in 12 gezonde niet rokende mannelijke vrijwilligers en
Groep 3 zal worden uitgevoerd in 14 gezonde
rokende mannelijke vrijwilligers.

Het eigenlijke onderzoek bestaat uit 3 behandelingsperiodes waarin men in het
klinisch onderzoekscentrum in Groningen zal verblijven. De onderbreking tussen
de verschillende behandelingsperiodes is tussen de 14 en 21 dagen. Alle
vrijwilligers dienen een kort bezoek te brengen aan het klinisch
onderzoekscentrum op Dag -5 van Periode 1, omdat op deze dag de volgorde van
alle behandelingen willekeurig wordt toegewezen aan alle vrijwilligers (wordt
ook wel randomisatie genoemd). Afhankelijk van de randomisatie dient men een
kort bezoek te brengen aan het klinisch onderzoekscentrum op Dag -5 van 2 van
de 3 periodes of alle 3 periodes. Gedurende het onderzoek zal de vrijwilliger
ranitidine thuis innemen. Men krijgt instructies voor het thuis doseren en een
dagboekje waarin de tijd van elke toediening van ranitidine genoteerd dient te
worden. Er zal dagelijks contact met de vrijwilligers worden opgenomen om de
toediening van ranitidine te controleren. De nakeuring vindt plaats 21 - 28
dagen na toediening van het onderzoeksmiddel in Periode 3. De afspraak voor de
nakeuring wordt gemaakt tijdens het onderzoek.
De deelname aan het gehele onderzoek, van de voorkeuring tot de nakeuring,
bedraagt maximaal 8 weken.

Groep 1: Behandeling A: 80 mg PQR309 éénmaal Behandeling B: 300 mg ranitidine éénmaal per dag voor 4 dagen, 300 mg ranitidine éénmaal, 80 mg PQR309 éénmaal Behandeling C: 150 mg ranitidine tweemaal, per dag voor 4 dagen, 80 mg PQR309 éénmaal, 150 mg ranitidine éénmaal Groep 2: Behandeling D: 80 mg PQR309 éénmaal (capsule) en 100 mg caffeine éénmaal Behandeling E: 20 mg PQR309 éénmaal (iv infuus) en 100 mg caffeine éénmaal Behandeling F: 300 mg ranitidine éénmaal per dag voor 4 dagen, 80 mg PQR309 éénmaal (capsule), 300 mg ranitidine éénmaal Groep 3: Behandeling G: 80 mg PQR309 éénmaal (capsule) en 100 mg caffeine éénmaal Behandeling H: 20 mg PQR309 éénmaal (iv infuus) en 100 mg caffeine éénmaal Behandeling I: 100 mg fluvoxamine éénmaal per dag voor 6 dagen, 80 mg PQR309 éénmaal (capsule), 100 mg caffeine éénmaal, 100 mg fluvoxamine éénmaal, 100 mg fluvoxaminen éénmaal per dag voor 12 dagen, 50 mg fluvoxamine éénmaal per dag voor 2 dagen

Tijdens het onderzoek worden diverse onderzoeken uitgevoerd die als meer of
minder belastend kunnen worden ervaren. Bloedafname, verblijfscanule,
hartfilmpje (ECG).