Een gerandomiseerd, dubbelblind, placebogecontroleerd fase II-onderzoek waarbij de veiligheid, werkzaamheid en farmacokinetiek van ARGX-113 wordt onderzocht bij patiënten met myasthenia gravis die gegeneraliseerde spierzwakte hebben

1.De vereisten van het onderzoek kunnen begrijpen, schriftelijke geïnformeerde toestemming geven (waaronder toestemming voor het gebruik en openbaar maken van onderzoeksgerelateerde gezondheidsinformatie) en voldoen aan de procedures van het onderzoeksprotocol (waaronder de verplichte onderzoeksbezoeken).
2.Mannelijke of vrouwelijke patiënten *18 jaar.
3.Diagnose van auto-immune MG met gegeneraliseerde spierzwakte die voldoet aan de klinische criteria voor de diagnose MG zoals bepaald door de Myasthenia Gravis Foundation of America (MGFA), klinische classificatieklasse II, III of IVa, en waarschijnlijk geen beademingsapparaat nodig tijdens de duur van het onderzoek zoals beoordeeld door de onderzoeker. De bevestiging van de diagnose moet worden gedocumenteerd en ondersteund
door:
* positieve serologische test op anti-AChR-antilichamen vóór screening en
* ten minste 1 van de volgende 3 tests:
(i) voorgeschiedenis van afwijkende neuromusculaire transmissietest aangetoond met single-fiber-EMG (elektromyografie) of repetitieve zenuwstimulatie;
(ii) voorgeschiedenis van positieve edrofonium-chloridetest;
(iii) patiënt heeft betering vertoond in symptomen van MG met orale cholinesteraseremmers zoals beoordeeld door de behandelend arts.
4.Een totaalscore van * 5 op de MG ADL bij screening en bij baseline waarbij meer dan 50% van deze score toe te schrijven is aan niet-oculaire items.
5.Patiënten dienen een stabiele dosis voor hun MG-behandeling te nemen voorafgaand aan randomisatie. Voor patiënten die gelijktijdig azathioprine (AZA), andere NSAID's, steroïden en/of cholinesteraseremmers gebruiken gelden de volgende voorwaarden:
*AZA: behandeling is ten minste 12 maanden geleden gestart en er hebben geen dosisveranderingen plaatsgevonden in de laatste 6 maanden vóór screening.
*Overige NSAID's (bijv. methotrexaat, cyclosporine, tacrolimus, mycofenolaat mofetil en cyclofosfamide): behandeling is ten minste 6 maanden geleden gestart en er hebben geen dosisveranderingen plaatsgevonden in de laatste 3 maanden vóór screening.
*Steroïden: behandeling is ten minste 3 maanden geleden gestart en er hebben geen dosisveranderingen plaatsgevonden in de laatste maand vóór screening.
*Cholinesteraseremmers: langer dan 2 weken een stabiele dosis gebruiken vóór screening.
Opmerking: cholinesteraseremmers moet worden aangehouden voor ten minste 12 uur in overeenstemming met de herziene handleiding voor de QMG-test zoals aanbevolen door de Myasthenia Gravis Foundation of America Inc [MGFA]1, vóór de beoordelingen MGQoL15r, MG ADL en QMG.
6.Vrouwen in de vruchtbare leeftijd moeten een negatieve serumzwangerschapstest hebben bij screening en een negatieve urinezwangerschapstest bij bezoek 1 voordat het onderzoeksmiddel (IMP, Investigational Medicinal Product) kan worden toegediend. Vrouwen in de vruchtbare leeftijd zijn gedefinieerd als alle vrouwelijke deelnemers met uitzondering van postmenopauzale vrouwen (gedefinieerd door continue amenorroe) gedurende ten minste 2 jaar met een follikelstimulerend hormoon (FSH) > 40 IE/l of vrouwen die chirurgisch gesteriliseerd zijn (d.w.z. een hysterectomie of bilaterale ovariëctomie hebben gehad) of bij wie
de eileiders momenteel zijn afgebonden (gedocumenteerd) of die een andere permante sterilisatieprocedure voor de vrouw hebben ondergaan). Bepaling van FSH-waarden kan worden gebruikt om de postmenopauzale status van patiënten met amenorroe die geen hormonale
vervangingstherapie gebruiken te bepalen als de testresultaten binnen het postmenopauzale bereik van het centraal laboratorium liggen.
7.Vrouwelijke deelnemers in de vruchtbare leeftijd moeten instemmen een zeer effectieve anticonceptiemethode te gebruiken (d.w.z. minder dan 1% kans op zwangerschap) tijdens het onderzoek en gedurende 90 dagen na het stoppen met het IMP. Adequate anticonceptiemethoden zijn gecombineerde hormonale anticonceptie geassocieerd met de remming van de ovulatie (oraal, intravaginaal, transdermaal), hormonale anticonceptie met alleen progestageen geassocieerd met de remming van de ovulatie (oraal, injecteerbaar, implanteerbaar), intra-uteriene hulpmiddelen (spiraaltjes), hormoonafgevend intra-uterien systeem (IUS), volledige seksuele onthouding (indien dit in overeenstemming is met de gewenste en gebruikelijke levensstijl van de deelnemer), bilateraal afbinden van de eileiders,
of een vrouwelijke deelnemer die niet in de vruchtbare leeftijd is. Vrouwelijke deelnemers en vrouwelijke partners van een mannelijke deelnemers die een hormonale anticonceptiemethode gebruiken moeten ook een barrièremethode toepassen (d.w.z. een condoom of pessarium [diafragma of cervixkapje]) en moeten ten minste 4 weken voorafgaand aan de screening een stabiele dosis hormonale anticonceptie gebruiken.
8.Gesteriliseerde mannelijke patiënten die een jaar terug een vasectomie hebben gehad met gedocumenteerde azoöspermie na de procedure kunnen worden ingesloten. Daarnaast wordt mannelijke patiënten aangeraden geen sperma te doneren tijdens deze periode, vanaf het ondertekenen van toestemmingsformulier, tijdens de duur van het
onderzoek en gedurende 90 dagen na de laatste toediening van het IMP. Niet-gesteriliseerde mannelijke patiënten die seksueel actief zijn met een vrouwelijke partner in de vruchtbare leeftijd moeten een effectieve dubbele barrièremethode gebruiken (bijv. een condoom met zaaddodende crème of pasta), 1 hormonale methode plus 1 barrièremethode of 2 gelijktijdig gebruikte barrièremethoden). Mannelijke patiënten die zich volledig onthouden van geslachtsgemeenschap (indien dit in overeenstemming is met de gewenste en gebruikelijke levensstijl van de deelnemer) mogen worden ingesloten.

1.Vrouwen die zwanger zijn of borstvoeding geven.
2.MGFA-klasse I, IVb en V.
3.Binnen 8 weken vóór screening een actieve infectie hebben gehad of recent een ernstige infectie (d.w.z. waarvoor injecteerbare antimicrobiële therapie of ziekenhuisopname nodig was), of voorgeschiedenis van of bekende infectie met humaan
immunodeficiëntie virus (hiv), hepatitis B-virus (HBV), hepatitis C-virus (HCV) of mycobacterium tuberculosis. Patiënten moeten negatieve testresultaten hebben voor HBV-oppervlakte-antigeen, HBV-kern-antilichaam, HCV-antilichaam, hiv-1- en hiv-2-antilichamen en een negatieve QuantiFERON® TB Gold-test bij screening. Bij patiënten met een onbepaalde QuantiFERON® TB Gold-testresultaat mag een hertest worden gedaan; als er niet negatief wordt bepaald bij het hertesten, wordt de patiënt uitgesloten.
4.Bij screening klinisch significante laboratoriumafwijkingen hebben of zoals hieronder:
*Aspartaataminotransferase (ASAT) en alanine-aminotransferase (ALAT) >2 x bovengrens van normaal (ULN)
*Totaal serumbilirubine van >1,5 x ULN (met uitzondering van Graad 1 hyperbilirubinemie uitsluitend te wijten aan een medische diagnose van het syndroom van Gilbert).
*Serumcreatinine >1,5 mg/dl en een creatinineklaring <50 ml/min. (met behulp van de Chronic Kidney Disease Epidemiology [CKD-EPI]-Creatinine-formule)
*Klinisch significante proteïnurie (d.w.z. >3x ULN)
*Hemoglobine *9 g/l
*Thyreoïdstimulerend hormoon of thyroglobuline buiten het normale bereik van het centraal laboratorium
*Internationaal genormaliseerde ratio (INR) of geactiveerde partiële tromboplastinetijd (aPTT) >1,2x ULN
*Totaal immunoglobuline G-waarde <6 g/l.
5.Body Mass Index (BMI) bij screening * 35 kg/m2.
6.Gebruik van rituximab, belimumab, eculizimab of een ander monoklonaal antilichaam voor immunomodulatie binnen 6 maanden voorafgaand aan eerste dosering. Patiënten die eerder zijn blootgesteld aan rituximab moeten bij screening een CD19-telling hebben die binnen het normale bereik van het centraal laboratorium ligt.
7.Gebruik van een biologische therapie of experimenteel geneesmiddel binnen 3 maanden of 5 halfwaardetijden van het geneesmiddel (welke langer is).
8.Immunoglobulinen toegediend via IV (IVIg) of intramusculaire route, of plasmaferese/plasma-uitwisseling (PE) binnen 4 weken vóór screening.
9.Bekend zijn met een andere auto-immuunziekte dan MG die zou interfereren met de loop en uitvoering van het onderzoek (zoals een ongecontroleerde aandoening van de schildklier of ernstige RA).
10.Inentingen en/of vaccinaties hebben gehad binnen 4 weken vóór screening of inentingen en/of vaccinaties gepland hebben tijdens het onderzoek.
11.Een voorgeschiedenis van maligniteiten hebben, waaronder maligne thymoom of myeloproliferatieve of lymfoproliferatieve aandoeningen op enig moment, tenzij deze genezen is met adequate behandeling met geen bewijs van recidief in de periode van minstens 5 jaar vóór screening. Patiënten met volledige verwijdering van
melanome huidkankers (zoals basaalcelcarcinoom en plaveiselcelcarcinoom) of cervicaal carcinoom in situ worden op elk moment toegelaten.
12.Een voorgeschiedenis hebben van cerebrovasculair accident of myocardinfarct in de laatste 12 maanden vóór screening, of huidige ernstige/onstabiele angina, aritmie, symptomatisch congestief hartfalen in klasse III of IV van de New York Heart Association (NYHA), of ongecontroleerde hypertensie.
13.Klinisch bewijs hebben van significante onstabiele of ongecontroleerde acute of chronische ziekten (d.w.z. cardiovasculaire, pulmonaire, hematologische, endocrinologische, hepatische, renale, neurologische ziekten, maligniteit of infectieziekten) die, naar het oordeel van de onderzoeker, de resultaten van het onderzoek in de war kunnen brengen of de patiënt aan onnodig risico blootstellen.
14.Eerdere grote ingrepen (bijv. hartklepvervanging, heupvervanging) die, naar het oordeel van de onderzoeker, een risico vormen voor de veiligheid van de patiënt of die interfereren met de evaluatie, procedures of afronding van het onderzoek.
15.Thymectomie wanneer deze <3 maanden voorafgaand aan de screening wordt uitgevoerd.
16.Voorgeschiedenis of aanwezigheid van alcoholisme of misbruik van medicijnen/chemische stoffen/middelen binnen 2 jaar vóór screening naar het oordeel van de onderzoeker.