EEN MULTICENTER, GERANDOMISEERD, DUBBELBLIND, PLACEBOGECONTROLEERD FASE IIb-ONDERZOEK TER BEOORDELING VAN DE WERKZAAMHEID, VEILIGHEID EN VERDRAAGBAARHEID VAN SILDENAFIL TOEGEVOEGD AAN PIRFENIDON BIJ PATIËNTEN MET GEVORDERDE IDIOPATHISCHE PULMONALE FIBROSE EN MIDDELHOGE OF HOGE KANS OP PULMONALE HYPERTENSIE GROEP 3

IPF patienten hebben **een sombere prognose, met een progressief beloop als
gevolg van respiratoire insufficiëntie (Hallstrand et al. 2005). Pulmonale
hypertensie is een belangrijke reden van de morbiditeit en mortaliteit bij
patiënten met gevorderde IPF met een negatief effect op de overleving (Nadrous
et al. 2005, Lettieri et al. 2006). Deze studie is ontworpen voor de
behandeling van patiënten met gevorderde IPF, met aanwijzingen voor PH, die
waarschijnlijk wordt veroorzaakt door IPF.
Hoewel geneesmiddelen voor de behandeling van PH ofwel niet effectief voor
behandeling van IPF (bosentan, ambrisentan macicentan) zijn of waarschijnlijk
niet in staat zijn de parenchymale veranderingen in het fibrotische proces te
behandelen, hebben anti-fibrotische middelen waarschijnlijk geen
noemenswaardige invloed hebben op de perfusie aspecten van interstitiële
longziekten (ILD). Daarom lijkt een combinatiebehandeling veelbelovend. (Wuyts
et al. 2014).
In deze studie zal pirfenidone (Esbriet®) toediening worden gecombineerd met
sildenafil. Sildenafil induceert vaatverwijding bij voorkeur in goed
geventileerde long gebieden en kan een dergelijke vaatverwijding verbetering
van de ventilatie-perfusie geven en dus gasuitwisseling bij patiënten met IPF
(Ghofrani et al. 2002). De combinatie van pirfenidon en sildenafil
vertegenwoordigt een veelbelovende benadering van patiënten met gevorderde IPF
en secundaire PH.

Deze studie zal de werkzaamheid, veiligheid en verdraagzaamheid van sildenafil
of placebo toegevoegd pirfenidone behandeling onderzoeken bij patiënten met
gevorderde idiopathische longfibrose (IPF) en intermediaire of hoge kans op
groep 3 pulmonale hypertensie (PH) die op een stabiele dosis staan van
pirfenidon met aangetoonde tolerantie.

Dit is een Fase IIb, gerandomiseerde, placebo-gecontroleerde, multicenter,
internationale studie naar de werkzaamheid, veiligheid en verdraagzaamheid van
de combinatie behandeling met sildenafil en pirfenidone bij patiënten met
gevorderde IPF en intermediaire of hoge kans van groep 3 PH die op pirfenidone
in een dosis bereik van 1602-2403 mg / dag met aangetoonde tolerantie krijgen.
Ten behoeve van deze studie moeten patiënten:
* geavanceerde IPF hebben, zoals gedefinieerd door een meetbare pulmonale
verstrooiende capaciteit (koolmonoxide diffusiecapaciteit [DLCO]) <=40% van de
voorspelde waarde bij Screening;
EN
* intermediaire en hoge waarschijnlijkheid van groep 3 PH, zoals gedefinieerd
door:

o gemiddelde pulmonale arteriële druk (mPAP) >=20 mmHg samen met pulmonale
arteriële wiggedruk (PAWP) <=15 mmHg bij een eerdere rechter hartkatheterisatie
(RHC) van aanvaardbare kwaliteit
OF
o in de afwezigheid van een eerdere RHC, patiënten met op ECHO intermediaire of
hoge kans van groep 3 PH, zoals gedefinieerd door de 2015 European Society of
Cardiology / European Respiratory Society (ESC / ERS) (Peak tricuspidalisklep
regurgitatie snelheid [TRV] >= 2,9 m / s), komen in aanmerking komen voor het
onderzoek, in de veronderstelling dat zij voldoen aan alle andere criteria
[Galie et al. 2015]

De test producten voor deze studie zijn pirfenidone en sildenafil. Pirfenidone (5-methyl-1-fenyl-2-1 (H) -pyridon) wordt oraal drie keer per dag (TID) bij de maaltijd, toegediend in een range van 1602-2403 mg / dag. Elke pirfenidone capsule bevat 267 mg pirfenidon. Pirfenidon (Esbriet®) zal worden geleverd door de sponsor als witte, harde gelatinecapsules bedrukt met "267 mg" in bruine inkt. Sildenafil 20 mg worden toegediend oraal TID, ongeveer 4-6 uur apart. Sildenafil zal worden geleverd door de sponsor als witte, ronde, biconvexe filmomhulde tabletten. Sildenafil tabletten ingekapseld door een compounding apotheek qua uiterlijk en grootte bijpassende placebo. Comparator Placebo wordt toegediend oraal TID, ongeveer 4-6 uur ertussen. Placebo zal door de Sponsor worden geleverd als een capsule met hetzelfde uiterlijk en grootte als de ingekapselde sildenafil.

BIJWERKINGEN WAARVAN BEKEND IS DAT ZE SAMENHANGEN MET PIRFENIDON
Zeer vaak (definitie: treedt op bij meer dan 10 op de 100 patiënten)
• anorexia (gewichtsverlies)
• hoofdpijn
• duizeligheid
• dyspepsie (maagklachten)
• misselijkheid
• diarree
• lichtovergevoeligheid (zonnebrand)
• huiduitslag
• vermoeidheid

Vaak (definitie: treedt op bij 1 tot 10 op de 100 patiënten)
• gewichtsafname
• verminderde eetlust
• dysgeusie (abnormale smaak)
• opvliegers
• abdominale distentie (opgezette buik)
• abdominaal ongemak (maagklachten)
• buikpijn
• insomnie (slapeloosheid)
• somnolentie (slaperigheid)
• obstipatie (verstopping)
• gastro-oesofageale refluxziekte
• overgeven
• verhoogde concentratie ALT (leverenzymen)
• verhoogde concentratie AST (leverenzymen)
• verhoogde concentratie GGT (leverenzymen)
• pruritus (jeuk)
• artralgie (gewrichtspijn)
• asthenie (zwakte)

Soms (definitie: treedt op bij minder dan 1 op de 100 patiënten)
• angio-oedeem (zwelling van de keel of mond)

Zelden, maar ernstig (definitie: treedt op bij minder dan 1 op de 1000
patiënten)
• agranulocytose (laag aantal witte bloedcellen)
• verhoogde totale bilirubineconcentratie in serum (bloed) in combinatie met
een verhoogde concentratie ALT en AST (leverenzymen)


Voor meer risico's en bijwerkingen zie het informatie en toestemmingsformulier