Een gerandomizeerde, placebo gecontroleerde, parallelle, dosis gecontroleerde studie om de farmacodynamische effecten van imiquimod creme in de huid van gezonde vrijwilligers te onderzoeken.

Met 16% van het totale lichaamsgewicht is de huid het grootste orgaan van het
menselijk lichaam. De huid dient als een primair afweermechanisme en is een
belangrijke regulator van de lichaamstemperatuur. Ook is de huid een belangrijk
gevoelsorgaan en is het betrokken bij de regulatie van de waterhuishouding van
het lichaam. Dysfunctie in de huid kan leiden tot inflammatoire huidziekten,
zoals eczeem en psoriasis. Verschillende studies gericht op het induceren van
een tijdelijke inflammatie van de huid met als doel een model te ontwikkelen
voor de toepassing in de ontwikkeling van nieuwe geneesmiddelen zijn reeds
uitgevoerd. Echter, tot op heden heeft dit nog niet geleid tot de ontwikkeling
van een volledig model.

Aldara 5% is een crème die 50 mg/g imiquimod (IMQ) bevat. Het is geregistreerd
voor verschillende indicaties zoals basaalcelcarcinoom (BCC), actinische
keratose (AK) en genitale wratten. Applicatie van Aldara op de huid lijkt
veilig en redelijk verdraagbaar.

Imiquimod is de actieve stof in Aldara. IMQ is een immunomodulator. Het
mobiliseert verschillende cytokines met antivirale en tumoricide eigenschappen.
Dit effect treedt op door de activatie van toll-like receptors (TLRS), welke
gelocaliseerd zijn op macrofagen, Langerhans cellen en dendritische cellen. De
activatie van TLRs zorgt ook voor verscheidene secundaire effecten op
moleculair en cellulair niveau, die nog niet geheel begrepen zijn. Het
antitumorale effect van IMQ ligt vooral in specifieke activatie van TLR-7 en
TLR-8, dat de secretie van pro-inflammatoire cytokines zoals tumor necrosis
factor alpha (TNF-*), interferon gamma (IFN-*), IFN-*, interleukin(IL)-6,
IL-1a, IL-1b, IL-8, IL-12, IL-17, IL-22, IL-23 granulocyte macrophage
colony-stimulating factor, en granulocyte colony-stimulating factor activeert.
Alle locale effecten reversibel.

Het doel van deze studie is de ontwikkeling van een compleet 'challenge' model
voor de toepassing in de ontwikkeling van nieuwe geneesmiddelen.

Primair:
- het exploreren van de farmacodynamiek van imiquimod op de huid (al dan niet
in combinatie met tape stripping)
- het identificeren van de dosis respons relatie van imiquimod op de huid

Secundair:
- het vaststellen van de veiligheid en verdraagbaarheid van imiquimod op de
huid

Dit is een gerandomizeerde, open label, placebo gecontroleerde, parallele
studie. Proefpersonen worden gerandomiseerd in 2 takken van behandeling:
imiquimod + placebo 1, 2 en 3 dagen of imiquimod/tape stripping + placebo/tape
stripping 1,2 en 3 dagen.

Applicatie van imiquimod creme onder oclussie

Voor deze studie zullen de proefpersonen 4 maal naar het onderzoekcentrum
komen, waarbij 1 lang bezoek met 4 overnachtingen plaats zal vinden. Tijdens de
bezoeken zullen er zowel non-invasieve als invasieve onderzoeken plaatsvinden.
De non-invasieve onderzoeken bestaan onder andere uit bloeddrukmetingen, ECGs,
vragenlijsten en huidfunctiemetingen. De invasieve onderzoeken bestaan uit
venapuncties en huidbiopten. In totaal zal er 4 maal bloed afgenomen worden en
6 maal een huidbiopt genomen worden.

De risico's geassocieerd met het gebruik van imiquimod creme op de huid zijn
zowel in gezonde vrijwilligers als patienten met verschillende indicaties voor
gebruik (basaalcel carcinoom, actinische keratose, genitale wratten)
geidentificeerd. Behandeling is veilig en wordt over het algemeen goed
getolereerd door gebruikers. De meest voorkomende bijwerkingen betreffen lokale
huidreacties zoals erytheem, oedeem, vesikels, erosies, ulceraties, droogheid
en schilfering. Het is bekend dat deze bijwerkingen spontaan verdwijnen na
opheffen van behandeling. . Bij patienten met een voorgeschiedenis van
psoriasis kan Aldara een exacerbatie veroorzaken. Daarom zijn psoriasis
patienten, evenals patienten met een andere auto-immuun aandoening of
huidaandoening voor deze studie geexcludeerd. Systemische effecten van Aldara
zijn beschreven, maar zonder klinische relevatie in eerdere studies. Voor deze
studie wordt slechts een zeer klein oppervlakte van de huid behandeld (0,018%
lichaamsoppervlak), systemische effecten zijn daarom niet te verwachten. Maar,
omdat systemische effecten dus wel mogelijk zijn zullen deze mogelijke effecten
in deze studie nader onderzocht worden door middel van een huidbiopt van een
niet behandeld deel van de huid en afname van veneus bloed voor het bepalen van
PMBCs.

Omdat de mogelijke bijwerkingen mild van aard zijn en spontaan verdwijnen na
opheffen van de behandeling, en systemische effect zeer onwaarschijnlijk zijn,
achten wij het risico voor deze studie acceptabel.