Karakterisering van de IDH1 mutatiestatus in gliomen met behulp van 31P/1H MRSI

Ongeveer 70% van alle laaggradige gliomen en secundaire glioblastomen bezitten
een genetische mutatie voor isocitraat dehydrogenase (IDH1). Het is belangrijk
om deze mutatie nader te identificeren, omdat deze patiënten een gunstiger
prognose hebben, en omdat IDH1 een potentieel molecuul is voor doelgerichte
therapie. Op dit moment wordt de IDH-status bepaald aan de hand van een biopt
van het brein. Echter, de hoeveelheid ongerief is dermate groot dat het gebruik
van een niet-invasieve biomarker de voorkeur geniet.

Het is bekend dat tumoren met de IDH1R132H-mutatie de kankerspecifieke stof
D-2hydroxyglutaraat in grote mate ophopen in de cel, waardoor deze stof
waarneembaar is met niet-invasieve 1H MR spectroscopische beeldvorming (MRSI).
Echter, om het 2HG signaal waar te nemen is een speciale meetmethode nodig die
onder bepaalde omstandigheden tot vals-positieve resultaten leidt. Daarom is
het noodzakelijk om andere MR biomarkers te vinden om de specificiteit van
niet-invasieve IDH1-detectie te verbeteren.

In een recente 31P MRSI-studie naar humane tumorimplantaten in muizen, hebben
we gezien dat de hoeveelheid aan glycerofosfocholine (GPC) is toegenomen en dat
de hoeveelheid fosfoethanolamine (PE) is afgenomen in IDH1R132H gliomen1. Deze
specifieke veranderingen zijn ook waargenomen in celextracten van
IDH1-gemuteerde cellijnen en gebiopteerde tumoren van patiënten. De GPC en PE
biomarkersignalen zijn beter waarneembaar en minder beïnvloed door
veldinhomogeniteiten in vergelijking met het signaal van 2HG.

Om op een niet-invasieve manier 31P-verbindingen te bestuderen in patiënten
maken we gebruik van een nieuwe ontvangstspoel voor ons klinische MR-systeem.
Deze spoel heeft een veel hogere signaal-ruisverhouding (SNR) dan de
commercieel beschikbare modellen. Met deze spoel hebben we reeds met succes 31P
MRS afbeeldingen gemaakt met GPC en PC signaal.

In de 31P spectra zijn ook signalen zichtbaar die belangrijk zijn voor
energetische verbindingen zoals fosfocreatine (PCr), ATP en anorganisch fosfaat
(Pi) waarmee ook de intracellulaire pH te bepalen is. Daarnaast wordt tijdens
dezelfde scan een 1H MR spectrum opgenomen met overige signalen die van belang
zijn voor het karakteriseren van hersentumoren, zoals Choline (Cho).

Het eerste doel is om op een niet-invasieve manier de IDH1-status van gliomen
in patiënten te bepalen, door de verhouding GPC/PE te meten met behulp van 31P
MRSI en de hoeveelheid 2HG met 1H MRSI. We verwachten dat hiermee een
betrouwbaarder tumordetectie te kunnen bewerkstelligen.

Het tweede doel is om de tumor verder te karakteriseren door alle overige
informatie uit de spectra te gebruiken bij onze analyse. Hierbij zijn we met
name geïnteresseerd in de 31P spectra, omdat met onze methode het zogenaamde
*partial volume effect* grotendeels teniet gedaan wordt, hetgeen in bestaande
hersentumorstudies nog niet mogelijk was.

Het betreft een observatiestudie. Patiënten worden onderzocht nadat er een
diagnose gesteld is, en voordat ze een eventuele behandeling ondergaan. De
meting voor het onderzoek wordt uitgevoerd in dezelfde sessie als de
neuronavigatie MRI-scan die de patiënten ondergaan in het kader van hun
behandeling.

Patiënten worden onderzocht op een klinische 3T MR scanner. Men wordt op de rug
in de scanner gepositioneerd, waarbij het hoofd wordt geplaatst in een double
tuned 1H/31P birdcage hoofd spoel (Rapid Biomedical) welke is uitgerust met een
nieuw ontwikkelde 8-kanaals 31P receive array inzetstuk. De meting duurt
ongeveer 60 minuten per patiënt. Het risico van de meting is gelijk aan het
risico bij het maken van een normale MRI-scan zonder contrastmiddelen.