[LONGPDE10] Vervolgmeting van de phosphodiesterase 10 A (PDE10A) enzym concentraties in de hersenen van gendragers van de Ziekte van Huntington, 18-28 maanden na de eerste PET meting in CHDIKI1201/PET-HD-PDE10A

De Ziekte van Huntington is een neurodegeneratieve ziekte die wordt gekenmerkt
door progressief verlies van middelgrote 'spiny' neuronen in het striatum en
leidt tot de ontwikkeling van chorea, psychiatrische symptomen en cognitieve
problemen. De ziekte is autosomaal, dominant erfelijk en wordt gekenmerkt door
een verlenging van de CAG herhaling (codon dat de genetische code in zich
draagt voor amino acid glutamine) boven de normale range van 10-35 herhalingen
op het IT15 gen welk codeert voor het huntingtine eiwit. Het kenmerk van de
ziekte is de stapeling van aggregaten van gemuteerd huntingtine. Dit beïnvloedt
de cyclische AMP (cAMP) signaalfunctie en de gentranscriptie welke door het
cAMP eiwit (CREB) mogelijk wordt gemaakt. Het PDE10A enzym is zeer verrijkt in
de middelgrote 'spiny'neuronen van het striatum en speelt een belangrijke rol
bij de regulering van de cAMP en cGMP concentraties. De doelgenen van CREB zijn
de genen die verantwoordelijk zijn voor neurotransmitter synthese, afgifte,
signaalroutes en zenuwfactor (BDNF). De remming van het PDE10A enzym door
remmers zoals TP10, bleek de neurodegeneratieve veranderingen in het striatum
in diermodellen van de Ziekte van Huntington te verminderen en de cAMP
afhankelijke CREB signalering te herstellen. In HD diermodellen is gevonden dat
veranderingen van de hoeveelheid PDE10A optreedt vóór motor symptomen merkbaar
zijn. Dit suggereert dat deze afwijking ook bij gendragers van de ziekte van
Huntington (HDGECs) kan voorkomen voordat neurodegneratieve veranderingen
plaatsvinden en voor klinische symptomen. Afname van de PDE10A messenger
ribonucleic acid (mRNA) en van het eiwit zijn gevonden in homogenaten van het
striatum van HDGECs. Remmers van PDE10A worden nu klinisch onderzocht bij
schizophrenie en zouden nuttig kunnen zijn bij de behandeling van HD waarbij
psychiatrische symptomen voorkomen.
In vivo beeldvorming van PDE10A is mogelijk met behulp van
positronemissietomografie (PET). Een recent onderzoek met de PDE10A radioligand
[18F]JNJ42259152 laat een statistisch significant verschil zien tussen het
voorkomen van het enzym in HD patiënten en controlepersonen met 71% in de
caudate en met 63% in de putamen (10). [18F]MNI-659 is een radioligand voor
PDE10A ontwikkeld door Molecular Neuroimaging. Hun recent gepubliceerde data in
een kleine cohort van 11 HDGECs suggereert dat [18F]MNI-659 de potentie heeft
om als striatal beeldvormend biomarker te dienen (11). Eerste data van het
onderzoek CHDIKI1201/PET-HD-PDE10A laat zien dat het PDE10A eiwit aanmerkelijk
beïnvloed wordt in stadium 1 en laat pre-manifeste stadium van HDGECs (12).
Vergeleken met controlepersonen is bij stadium 1 HDGECs het striataal volume,
de dopamine D2 receptoren en de beschikbaarheid van PDE10A als volgt 62±5%,
62±12%, en 21±33% (p<0.05). Vergeleken met controlepersonen is bij laat
pre-manifest HDGECS het striataal volume, de D2 receptoren en de
beschikbaarheid van PDE10A als volgt 80±18%, 72±12% en 53±22% (p<0.05, behalve
volume van nucleus accumbens). De REGISTRY studie is een Europese studie die
prospectief data verzameld over de fenotypische kenmerken van HDGECs en
individuen komend uit een HD familie. Het doel van REGISTRY is het verloop van
de ziekte, genetische factoren en biomarkers te onderzoeken. REGISTRY
faciliteert ook het identificeren en rekruteren van geschikte HDGECs voor
klinische- en medicijnstudies. De REGISTRY studie wordt uitgevoerd door het
European Huntington*s Disease Network (EHDN). Een vergelijkbare, observationele
studie, genaamd ENROLL-HD, is opgezet met een groter globaal bereik dan
REGISTRY. ENROLL-HD heeft vergelijkbare doelen als REGISTRY en REGISTRY centra
worden nu één voor één overgezet naar ENROLL-HD zodra alle nodigen
goedkeuringen verkregen zijn. Er wordt ervan uit gegaan dat centra die voor
deze studie HDGEC rekruteren overgaan naar Enroll-HD gedurende de studie. Dit
betekent dat deelnemers voor deze studie het eerdere PET onderzoek
CHDIKI120/PET-HD-PDE10A afgerond moeten hebben en mee doen aan REGISTRY of
ENROLL-HD. CHDI is de sponsor voor REGISTRY en ENROLL-HD.

Het voornaamste doel is het longitudinale meten van de beschikbaarheid van het
PDE10A enzym in de caudate, putamen en globus pallidus bij gendragers van de
Ziekte van Huntington (HDGECs) door het vergelijken van de eerste en follow-up
PET meting.
De secundaire doelstellingen zijn:
1) Correlatie tussen longitudinale veranderingern van het binding potentiaal
(BPND) van [18F]MNI-659 en longitudinale veranderingen van klinische parameters
2) Vergelijken van de longitudinale veranderingen van [18F]MNI-659 BPND tussen
alle HDGECs stadia

De studie is een follow-up om HDGECs van verschillende stadia van de ziekte
(vroeg en laat preamanifest, stadium 1 en stadium 2) te onderzoeken. De
follow-up PET meting zal 18-28 maanden na de eerste PET meting plaats vinden
waarbij het doel is dat de follow-up PET meting 18-20 maanden na de eerste PET
meting plaats vindt. De HDGECS (preamanifest en manifest) voor deze studie
worden gerekruteerd van het eerdere CHDIKI1201/PET-HD-PDE10A onderzoek. Er
zullen maximaal 45 HDGECS deelnemen aan deze studie. De HDGECS hebben 2 studie
bezoeken; Bezoek 1 (screening) en Bezoek 2 (PET) en 2 telefonische contact
momenten waarvan één na Bezoek 1 (telefonisch contact na de screening) en één
na Bezoek 2 (telefonisch contact na de PET meting) gedurende een periode van
maximaal 97 dagen. De studie zal aan dezelfde centra in dezelfde 4 lande
(Zweden, Denemarken, Noorwegen en Nederland) uitgevoerd worden als voor het
CHDIKI1201/PET-HD-PDE10A onderzoek. Er is een beeldvormend centrum: KI PET
Center, Stockholm, Zweden.

De radioligand [18F]MNI659 zal toegediend worden met doses minder dan 5
microgram, binnen het micro doseer concept, en er worden geen farmacologische
effecten verwacht. Vanaf 31 oktober 2014 is voor het CHDIKI1201/PET-HD-PDE10A
onderzoek [18F]MNI-659 bij 18 gezonde proefpersonen en 27 HDGECs toegediend
aan het PET Centre, Karolinska University (KI) Hospital, SE-171 76 Stockholm,
Zweden, zonder enige veiligheidsrisico*s. In deze studie is de toegediende
radioactiviteit van [18F]MNI-659 vergelijkbaar met de baseline meting, namelijk
185 MBq/70 kg van het lichaamsgewicht ±10%. De effectieve dosis van de injectie
met [18F]MNI659 is ongeveer 5.6mSv (wat overeenkomt met de 2 jaar
achtergrondstraling in Zweden) voor een gemiddeld persoon met het gewicht van
70kg. De bij elkaar opgetelde radioactieve dosis voor HDGECS gedurende een
periode van 18-28 maanden (dat is het tijdsinterval tussen de eerste PET meting
met [11C]raclopride en [18F]MNI-659 en de follow-up PET meting met
[18F]MNI-659) zal ongeveer 14mSV (ongeveer 4-5 jaar achtergrondstraling in
Zweden) zijn. Hoewel de levensverwachting van HDGEC vele jaren of zelfs
decennia is, vooral bij pre-manifest deelnemers, is het verbonden risico van de
bij elkaar opgetelde, blootgestelde radioactiviteit vertreed baar en
rechtvaardig door de progressieve en verwoestende natuur van deze fatale ziekte
waarvoor op dit moment geen genezing of therapie bekend is. De deelnemers
zullen geen directe voordelen hebben van hun deelname aan deze studie. De
resultaten van deze studie zullen bijdragen aan de ontwikkeling van PDE10A
remmers bij HD en de resultaten kunnen direct effect hebben op het ontwikkelen
van potentiele nieuwe behandelingen. Daarnaast dragen de resultaten van deze
longitudinale studie bij om de invloed van het PDE10A enzym bij HD beter te
begrijpen en bij het valideren van PDE10A PET beeldvorming als geschikte
biomarker voor toekomstige klinische studies. PET beeldvorming veroorzaakt geen
pijn maar het moeten stil blijven liggen gedurende de scan kan als ongemak
ervaren worden. Claustrofobische personen kunnen angstig zijn in de scanner.