Primaire onderzoeksdoelen:(i) Het beschrijven van de pathofysiologie, en met name de invloed van ionkanaal stoornissen van de rode bloedcel op erfelijke hemolytische vormen van anemie(ii) Het beschrijven van nieuwe intra- en extracellulaire…
ID
Bron
Verkorte titel
Aandoening
- Rode-bloedcelaandoeningen
Synoniemen aandoening
Betreft onderzoek met
Ondersteuning
Onderzoeksproduct en/of interventie
Uitkomstmaten
Primaire uitkomstmaten
o Rode bloedcel hematologie parameters: cytologie en biochemie
o Red bloedcel morfologie
o Routine chemieanalyses: ijzer, ferritine, transferrine, vitamine B12,
foliumzuur en haptoglobine
o Eosin-5-malemide (EMA) binding op het oppervlakte van rode bloedcellen
o Osmotische fragiliteit
o Osmotische gradient ektacytometrie (LoRRca MaxSis)
o Deformabiliteit (LoRRca MaxSis)
o Intracellulaire natrium en kalium concentraties
o Flow cytometrie analyse van rode bloedcellen: phosphatidylserine, CD47,
band3, CD71, CD235a en intracelllulair calcium
o Glutation metingen in de rode cel: ratio tussen GSH en GSSG
o Eiwit expressie van rode bloedcellen microvesicles.
o Concentratie en distributie (grote) van rode bloedcel microvesicles
o Gelijding en membraanpotentiaal metingen van de rode bloedcel
o Calcium homeostase van de rode bloedcel onder invloed van chemische
stimulatie
o Affiniteit van zuurstof voor hemoglobine
o Dichtheidsmetingen van de rode bloedcel; Percoll and filtratie
o ATP concentratie
o DNA analyse
Secundaire uitkomstmaten
o Ontwikkeling van een optisch scheidingsapparaat voor mogelijke toepassing (en
validatie daarvoor) in de diagnostiek van onbegrepen van hemolytische vormen
van anemie. Rode bloedcellen worden gesorteerd op basis van morfologie en/of
fluorescente antilichamen en afgetast met Scanning Ion Conductance Microscopy
(SICM). Bijbehorende uitkomstmaten: (1) percentage gescheiden cellen and/or
percentage van intressante cellen gebasseerd op morfologie en/of fluorescente
antilichamen (2) symmetrie van optisch gescheiden rode bloedcellen gescheiden
met behulp van SICM
Achtergrond van het onderzoek
Afhankelijk van geslacht en leeftijd is bloedarmoede gedefinieerd als een
hemoglobine concentratie in bloed lager dan 6,8 en 8.0 mmol/L. Wereldwijd
lijden 1.6 miljard mensen aan bloedarmoede, waarvan ongeveer 10% getroffen is
een zeldzame vorm van bloedarmoede. Deze zeldzame vormen van bloedarmoede kan
onder worden verdeeld in 90 verschillende aandoeningen die de rode bloed cel
betreft.
80% van deze rode bloedcel aandoeningen is van erfelijke aard of aangeboren. De
pathofysiologie van de meerderheid van deze erfelijke en aangeboren vormen van
bloedarmoede is slecht begrepen. Hierdoor is een geschikte behandeling
ineffectief of ontbreekt deze vaak zelfs. Hoewel het totaal aantal personen dat
getroffen is door een erfelijke vorm van bloedarmoede substantieel is zijn de
onderliggende oorzaken voor deze vormen van bloed armoede erg divers. Door de
diversiteit in oorzaken voor deze verschillende vormen van hemolytische anemie
is er een beperkte belangstelling vanuit de farmaceutische industrie om deze
ziekte te bestrijden.
Recent is aangetoond dat verschillende vormen van hemolytische anemie
geassocieerd zijn met een veranderde ion homeostase in de rode bloedcel. Deze
veranderingen in de ion homeostase kunnen mogelijk direct de bepaalde vorm van
bloedarmoede verklaren (en zijn dus primair geassocieerd met een defect in de
ion homeostase), zoals het geval is bij xerocytosis, overgehydrateerde
stomatocytose, familiale pseudohyperkalemie, cryohydrocytose en bepaalde vormen
van sferocytose.
Secundaire oorzaken voor defecten in de ionhuishouding van de rode bloed zijn
erfelijke vormen van bloedarmoede veroorzaakt door een metabole stoornis,
membraanstoornis of door een probleem in de opbouw van de hemoglobineketens. De
bloedarmoede wordt dus niet primair veroorzaakt door een stoornis in de
ionkanalen van de rode bloedcel, maar kan dus een gevolg zijn (of een rol
hebben in de pathofysiologie) van een onderliggend defect in de rode bloedcel.
Voorbeelden zijn: sferocytose, sikkelcel anemie, thalassemie, GLUT1 mutatie en
enzymdefecten (zoals fosfofructokinase deficiënties).
Tot slot is het mogelijk dat een aantal onbegrepen erfelijke vormen (en tot op
heden niet gediagnosticeerde vormen) van bloedarmoede een primair defect hebben
in de ionkanalen van de rode bloedcel.
Doel van het onderzoek
Primaire onderzoeksdoelen:
(i) Het beschrijven van de pathofysiologie, en met name de invloed van
ionkanaal stoornissen van de rode bloedcel op erfelijke hemolytische vormen van
anemie
(ii) Het beschrijven van nieuwe intra- en extracellulaire biomarkers bij
erfelijke vormen van bloedarmoede
Secundair onderzoeksdoel:
Het ontwikkelen van nieuwe diagnostische hulpmiddelen voor de diagnose van
erfelijke vormen van bloedarmoede (zoals Next Generation Sequencing (NGS)).
Onderzoeksopzet
Het onderzoek dat uiteengezet wordt is een beschrijvend monocenter cohort
onderzoek. Patienten zullen worden geworven in het Universitair Medisch Centrum
Utrecht (UMC Utrecht).
Inschatting van belasting en risico
Belasting is eenmaal bloed prikken (venapunctie) van 42ml. Belasting van ouders
van patienten met een onbekende vorm van hemolytische anemie is de bloedafname
(venapunctie) beperkt tot 20ml. Risico is in beide gevallen verwaarloosbaar.
Algemeen / deelnemers
Heidelberglaan 100
Utrecht 3584CX
NL
Wetenschappers
Heidelberglaan 100
Utrecht 3584CX
NL
Landen waar het onderzoek wordt uitgevoerd
Leeftijd
Belangrijkste voorwaarden om deel te mogen nemen (Inclusiecriteria)
Patient lijdend aan erfelijke en hemolytische vorm van anemie, gebasseerd op de volgende criteria:
- Een verwachte verstoring in de ion homeostase van de rode bloedcel door een primaire oorzaak; membraandefecten van de rode bloedcel (sferocytose, stomatocytose) en in het verleden gediagnosticeerd door een verminderde EImax (gemeten met osmotische gradient ektacytometrie, veranderde osmotische resistentie, veranderde EMA-binding test of mutations in de volgende genen: SPTA1, SPTB, SLC4A1, ANK1, EPB41, EPB42, PIEZO1, RHAG
- Een verwachte verstoring in de ion homeostase van de rode bloedcel door een secundaire oorzaak; hemoglobinopathien (sikkelcel ziekte, thalassemie) of enzymstoornissen van de rode bloedcel (in het verleden gediagnosticeerd door HbA2, HbF, HbS, HbE, HbD, HbC met electrophorese), verminderde enzymactiviteit in rode bloedcel enzymen (PK, HK, G6PD, GPI, F-ALD, TPI, PGK, BPGM, GSR), of mutaties gevond in de volgende genen HBA1, HBA2, HBB, PFKM, PGK1, G6PD, GPI1, HK1, PKLR.
- hemolytische anemie door een onbekende oorzaak (anemie waarbij ijzergebreks- of andere nutritionele anemie is uitgesloten, als mede anemie door een chronische ziekte of infectie, membrane defecten van de rode cel, hemoglobinopathien of enzym defecten van de rode cel)
- Biologische ouder van een patient met een hemolytische anemie door onbekende oorzaak.
Belangrijkste redenen om niet deel te kunnen nemen (Exclusiecriteria)
- Transfusie (erythrocyten concentraat) ontvangen in de afgelopen 90 dagen
- Kinderen met een lichaamsgewicht minder dan 18 kg.
- Leeftijd jonger dan 3 jaar
Opzet
Deelname
Opgevolgd door onderstaande (mogelijk meer actuele) registratie
Geen registraties gevonden.
Andere (mogelijk minder actuele) registraties in dit register
Geen registraties gevonden.
In overige registers
| Register | ID |
|---|---|
| CCMO | NL54017.041.15 |