Hoe kan training de vermoeidheid van patienten met kanker verminderen? Een pilot onderzoek naar de rol van spieren, het immuun en endocriene systeem.

Vermoeidheid is een veel voorkomend probleem bij patiënten tijdens of na de
behandeling van kanker. Tijdens chemotherapie en/of radiotherapie heeft 70% van
de patiënten last van ernstige vermoeidheid en bij ruim een derde zijn deze
klachten enkele jaren na afloop van de behandeling nog aanwezig. Vermoeidheid
heeft een grote impact op het dagelijks functioneren en de kwaliteit van leven.
Tot op heden is er nog weinig bekend hoe vermoeidheid bij kanker precies
ontstaat. Zonder begrip van de onderliggende pathofysiologie is het moeilijk om
vermoeidheid te diagnosticeren en behandelen.
Vermoeidheid is een multidimensioneel concept en bestaat uit een
psychologische, een fysiologische en een biologische dimensie. Psychologische
factoren die gerelateerd zijn aan de ervaren vermoeidheid zijn onder andere
angst en depressie. Daarnaast kunnen andere factoren zoals concentratie,
lichamelijke activiteit en sociaal functioneren bijdragen aan hoe een patiënt
vermoeidheid ervaart. Fysiologische vermoeidheid kan gedefinieerd worden als
het verlies van vrijwillige kracht tijdens inspanning, en kan een perifere of
centrale (of simultane) oorsprong hebben. Perifere vermoeidheid verwijst naar
het verlies van spierkracht na constante activatie. Centrale vermoeidheid
verwijst naar het verlies van vrijwillige activatie van de spier door
verminderde aansturing vanuit het centrale zenuwstelsel. Centrale en perifere
vermoeidheid kunnen bepaald worden door het meten van de contractiele
eigenschappen van de spier (snelheid van krachtsopbouw en relaxatie) en
vermoeibaarheid van de spier na herhaalde contracties.
Skeletspieren zijn het grootste metabole orgaansysteem van het lichaam en
spelen daarom een belangrijke rol in het menselijk functioneren. Verschillende
studies hebben aangetoond dat fysieke training tijdens en na de behandeling van
kanker een gunstig effect heeft op spiermassa en kracht, botdichtiheid,
vermoeidheid] en kwaliteit van leven. Epidemiologische studies bij patienten
met colorectaal kanker stadium I tot III hebben een verband aangetoond tussen
lichamelijke activiteit en mortaliteit. Bij patienten met gemetastaseerde
borstkanker die behandeld werken met capecetabine is aangetoond dat sarcopenie
(extreme atrofie van de spier) een belangrijke voorspeller is van toxiciteit en
tijd tot tumor progressie. Tot op heden is er weinig bekend over het effect van
training op vermoeidheid, kwaliteit van leven en overleven bij patienten met
stadium III colorectaalkanker.
Biologische aspecten omvatten onder andere het functioneren van het
immuunsysteem en het endocriene systeem. Kanker en de behandeling hebben
invloed op het functioneren van het immuunsysteem. Eerder onderzoek heeft
aangetoond dat patienten met kanker een verhoogde concentratie van C-reactief
proteine (CRP) in hun bloed hebben, wat wijst op een ontstekingsreactie.
Training kan een gunstig effect hebben op het functioneren van het
immuunsysteem bij patienten met kanker. Een observationele studie, en RCTs bij
patienten met borst- en prostaatkanker hebben aangetoond dat CRP lager is na
training. Pro-inflammatoire cytokines, zoals interleukine (IL)-6, tumor
necrosis factor (TNF)-alfa vrij kunnen komen in reactie op de tumor of de
behandeling. Deze cytokines stimuleren de groei van tumoren en angiogenese.
Training kan een anti-inflammatoire reactie opwekken. Bij patienten met
colorectaalkanker is nog weinig bekend over de het effect van kanker en de
behandeling op het functioneren van het immuunsysteem en het mogelijke gunstige
effect van training.
Insuline, insuline-achtige groeifactoren (IGF) en IGF bindingsfactoren
(IGFBF) zijn belangrijke regelaars van metabolisme en groei, en spelen ook een
rol bij de ontwikkeling en progressie van een tumor. Eerdere studies hebben een
verband aangetoond tussen een hoog insulineniveau en een verhoogd risico op
terugkeer van de tumor en vroegtijdig overlijden. Lagere niveaus van C-peptide
(marker van insulinesecretie), leptine en IGF zijn gevonden bij patienten die
meer trainden. Meer inzicht in het effect van kanker en de behandeling op de
insulinehuishouding en in de mogelijke gunstige effecten van training.
Het is nog onbekend hoe training precies werkt. Inzicht in de
werkingsmechanismen van training is essentieel om behandeling effectiever en
efficiënter te kunnen aanbieden waardoor patiënten minder moe zijn en een
betere kwaliteit van leven hebben. Met deze studie evalueren we of kracht- en
duurtraining tijdens chemotherapie de negatieve veranderingen in het
functioneren van spieren, het immuunsysteem en endocriene systeem kan
voorkomen.

Primair:
1. Bestuderen of de behandeling van kanker met chemotherapie resulteert in: (a)
achteruitgang van de contractiele eigenschappen en vermoeibaarheid van de
spier, (b) toegenomen ontstekingsreactie, (c) achteruitgang van de
insulinehuishouding.
2. Bestuderen of kracht en duurtraining tijdens de behandeling van kanker met
chemotherapie kan leiden tot het voorkomen van: (a) achteruitgang van de
contractiele eigenschappen en vermoeibaarheid van de spier, (b)
ontstekingreacties, (c) achteruitgang van de insulinehuishouding.

Secundair:
3. evalueren of verbetering in het functioneren van spieren, het immuunsysteem
en endocriene systeem gerelateerd aan:
a. vermindering van ervaren vermoeidheid en
b. toename in gezondheidsgerelateerde kwaliteit van leven

Dit is een multicenter prospectief pilot onderzoek (randomized controlled
trial) waarin we een 9 of 12-weekse kracht en duurtrainingsprogramma
vergelijken met een controlegroep die standaard zorg krijgt aangeboden. De
behandelend arts informeert patienten die in aanmerking komen voor de studie,
en patienten ontvangen een informatiebrief. Indien de patient wil deelnemen zal
hij/zij de toestemmingsverklaring ondertekenen.
Nadat toestemming is gegeven vindt de baseline meting plaats. Daarna worden
patienten gerandomiseerd in een van beide groepen en worden ze geinformeerd
over het resultaat van de randomisatie. Voor randomisatie worden patienten
gestratificeerd naar ziekenhuis en geslacht.
Groep A krijgt een 9 of 12-weekse (afhankelijk van de duur van de
chemotherapeutische behandeling) kracht en duurtrainingsprogramma aangeboden in
de eerste weken van de behandeling met chemotherapie. Group B krijgt gedurende
de eerste helft van de behandeling standaard zorg. Aangezien steeds meer
patienten training aangeboden krijgen als onderdeel van de behandeling zal
group B halverwege de behandeling ook de training krijgen aangeboden. Dit
hierdoor kunnen we het effect van de chemotherapie op spierfunctie,
functioneren van immuun en endocriene systeem evalueren en ook of training dit
achteruitgang in functioneren kan voorkomen.
Contractiele eigenschappen, vermoeibaarheid van de spier, ervaren vermoeidheid,
kwaliteit van leven en fysieke fitheid worden gemeten op baseline (T0),
mid-chemotherapeutische behandeling (T1) en na de chemotherapeutische
behandeling (T2). Bij elk bezoek vullen patienten ook een vragenlijst in naar
ervaren vermoeidheid en de kwaliteit van leven, wordt de lichamelijke
activiteit en fitheid gemeten en zal er bloed worden afgenomen.

Kracht- en duurtraining: het CytoFys programma. Patienten krijgen gedurende 9 of 12 weken, 2 maal per week een kracht- en duurtrainingsprogramma aangeboden tijdens de behandeling met chemptherapie. Patienten worden gerandomiseerd in twee groepen. Patienten in groep A starten meteen bij aanvang van chemotherapie met de training, en patienten uit groep B starten halverwege de behandeling met chemotherapie met de training. Het CytoFys programma vindt plaats onder begeleiding van een fysiotherapeut. Bezoek aan het meetlab: meting van de contractiele eigenschappen en vermoeibaarheid van de spier en bloedafname. Patienten worden drie keer gemeten: op baseline, voorafgaand aan de chemotherapie behandeling en start van de training (T1), mid-chemotherapeutische behandeling (na 9 of 12 weken) (T2) en na de chemotherapeutische behandeling (T3). Tijdens de bezoeken aan het meetlab worden de contractiele eigenschappen en de vermoeibaarheid van de spier bepaald met behulp van electrostimulatie van de bovenbeenspieren (m. quadriceps). Ook zullen patienten een vragenlijst invullen om inzicht te krijgen in de ervaren vermoeidheid, de kwaliteit van leven en de mate van lichamelijke activiteit, en worden korte submaximale inspanningstesten afgenomen om de fysieke fitheid te meten. Aan het begin van elk bezoek zal bloed worden afgenomen om onstekingsreacties en insulinehuishouding te bepalen. Elk bezoek duurt ongeveer 120 minuten. Deelnemers wordt gevraagd of zij 48 uur van te voren geen zware inspanning willen leveren of alchol te drinken. Daarnaast wordt hen gevraagd om 2 uur voorafgaande aan de bezoeken niet te eten en te drinken (m.u.v. water).

We verwachten dat de risico's die aan dit onderzoek zijn verbonden
verwaarloosbaar zijn. De enige belasting voor de patient is de
tijdsinvestering, en het niet kunnen consumeren van alcohol of het verrichten
van zware inspanning 48 uur voorafgaand aan de meting, en eten en drinken van
suikerhoudende dranken 2 uur voorafgaand aan de meting.
In de klinische praktijk is gebleken dat CytoFys veilig en haalbaar is voor
patienten met kanker. Op baseline, mid-chemotherapeutische behandeling en na
afloop van de chemotherapeutische behandeling zullen er metingen plaatsvinden
In het VU medisch Centrum en in de Vrije Universiteit. Deze metingen duren
ongeveer 120 minuten. Tijdens deze bezoeken worden spiereigenschappen en
vermoeibaarheid bepaald en zal bloed worden afgenomen om onstekingsreacties en
insulinehuishouding te kunnen bepalen. Deze metingen zijn haalbaar gebleken bij
verschillende patientengroepen.
Het effect van training op spiereigenschappen, ontstekingsreacties en
insulinehuishouding, en de relatie met kwaliteit van leven en vermoeidheid is
voor patienten met stadium II/III colorectaal kanker en borstkanker nog
onduidelijk. We verwachten dat training een gunstig effect heeft op deze
uitkomstmaten.