Acceptatie van twee medicinale cannabisvarianten door patiënten met schizofrenie: een gerandomiseerde cross-over studie (N = 12).

De belangrijkste kenmerken van de studie zijn:
1. Frequent cannabisgebruik en cannabisafhankelijkheid komen veel voor onder
patiënten met schizofrenie.
2. Het roken van cannabis is een risicofactor voor patiënten met schizofrenie,
omdat het psychotische episoden kan uitlokken en tot meer opnames leidt.
3. Patiënten met schizofrenie zeggen cannabis te roken ter verlichting van
negatieve symptomen, zoals spanningen en angst. Het korte-termijn effect is
daarmee mogelijk in overeenstemming, maar op wat langere termijn leidt
cannabisgebruik tot psychotische verschijnselen en meer klinische opnames.

Probleemstelling
Cannabis kan psychotische symptomen uitlokken, maar het wordt door patiënten
met schizofrenie ook gebruikt om bepaalde symptomen van de ziekte en
bijwerkingen van geneesmiddelen te bestrijden (zelfmedicatie). De verhouding
THC/CBD (tetrahydrocannabinol/cannabidiol) in de cannabis die gerookt wordt kan
bepalend zijn voor het ontstaan of juist het voorkómen van psychotische
symptomen. Nederlandse cannabissoorten (Nederwiet) bevatten typisch veel THC
(ongeveer 15%) en weinig/geen CBD wat de kans op een psychotische terugval bij
patiënten met schizofrenie kan verhogen.

Cannabis als oorzaak van schizofrenie
Uit epidemiologische gegevens blijkt dat cannabis dosis-afhankelijk het risico
op het ontstaan van schizofrenie verhoogt en de kans op nieuwe psychotische
episodes bij patiënten met schizofrenie verhoogt (Zammit et al., 2002;
Fergusson et al., 2005; Henquet et al., 2005). Bij mensen die cannabis roken is
de incidentie van het optreden van schizofrenie verhoogd (Moore et al., 2007)
en chronische cannabisrokers laten cognitieve stoornissen zien die
vergelijkbaar zijn met die bij patiënten met schizofrenie (Solowij and Michie,
2007). Bovendien is het gebruik van cannabis geassocieerd met een vroeger begin
van de schizofrenie en jongeren met genetische gevoeligheid voor schizofrenie
zijn overgevoelig voor de fysieke en psychische effecten van cannabis
(Degenhardt and Hall, 2006; Hollis et al., 2008). Toch zijn de in longitudinale
cohortstudies gevonden associaties moeilijk te interpreteren tengevolge van
methodologische problemen, zoals met name de betrouwbaarheid van
zelfgerapporteerde gegevens en de mogelijke rol van (niet gemeten) confounders.
Tenslotte lijkt de sterke toename van het gebruik van cannabis niet vergezeld
te zijn gegaan met een hogere incidentie van schizofrenie (Anonymous, 2011; van
Amsterdam et al., 2004).

Cannabisgebruik als vorm van zelfmedicatie bij schizofrenie
Veel patiënten met schizofrenie lijken cannabis als zelfmedicatie te gebruiken
om hun negatieve symptomen en hun angst te bestrijden. Bij deze patiënten wordt
daarom, in vergelijking met de gezonde populatie, een hoge prevalentie van
cannabisgebruik en cannabisafhankelijkheid gezien. Studies met behulp van
vragenlijsten over de motieven van cannabisgebruik door patiënten met
schizofrenie, wijzen erop dat verbetering van stemming, maatschappelijke
acceptatie en het omgaan met negatieve symptomen de voornaamste redenen zijn
voor het gebruik van cannabis in deze groep (Spencer et al., 2002). Aanvullend
bewijs dat patiënten cannabis als zelfmedicatie gebruiken om stress te
verminderen komt uit een populatiestudie waar kwetsbaarheid voor psychose een
voorspeller was voor het gebruik van cannabis bij patiënten die voor het begin
van psychotische symptomen nog nooit cannabis hadden gebruikt (Ferdinand et
al., 2005). Dagelijks cannabisgebruik was ook een voorspeller van toegenomen
positief affect bij patiënten en controles, maar ook van een afgenomen negatief
affect en een toename in de hallucinerende ervaringen in patiënten.
Stemmingsverbeterende eigenschappen van cannabis waren acuut, terwijl de
psychose-inducerende effecten subacuut waren. Er was geen direct bewijs voor
effectiviteit van zelfmedicatie in het dagelijks leven (Henquet et al., 2010).
Deze bevindingen sluiten goed aan bij een meta-analyse, waarbij gekeken werd
naar de resultaten van 9 studies waarin patiënten met schizofrenie (N=725) met
en zonder een comorbide stoornis in het gebruik van middelen (SUD) met elkaar
werden vergeleken op de aanwezigheid van positieve en negatieve symptomen
(Talamo et al., 2006). Patiënten met schizofrenie en SUD hadden meer positieve
symptomen, maar minder negatieve symptomen op de Positieve en Negatieve
Syndroom Schaal (PANSS). Hoewel tabak en alcohol door hen voornamelijk om
sociale redenen werden, gebruikt werd cannabis door 64 patiënten met
schizofrenie vooral vanwege het plezierverhogende effect gebruikt (Thornton et
al., 2012).
Patiënten met schizofrenie zijn dus gevoelig voor zowel de psychose-inducerende
als de stemmings-verbeterende effecten van cannabis. De temporele dissociatie
tussen de acute belonende effecten (minder angst, meer plezier) en sub-acute
toxische effecten (psychose) spelen vermoedelijk een belangrijke rol bij de
vicieuze cirkel van schadelijk gebruik bij deze patiënten (Henquet et al.,
2010). Henquet et al. toonden verder aan dat cannabis met name de stemming
verbeterde bij patiënten met schizofrenie. De combinatie van differentiële
gevoeligheid bij patiënten met acute beloningseffecten en de sub-acute
psychotische effecten van cannabis (ondanks het feit dat de meerderheid van de
patiënten antipsychotische medicatie gebruikte) kan nuttig zijn bij het
verklaren van voortdurend cannabisgebruik bij patiënten met psychose (Spencer
et al., 2002). Volgens dit model wordt het gebruik van cannabis gedreven door
verwachtingen die de mensen hebben over de (acute) effecten van cannabis.
Sub-acute negatieve psychotische effecten kunnen dan ervaren worden als bewijs
dat men meer moet gebruiken om te verwachte beloningseffecten te ervaren.
Hallucinaties worden sterk geassocieerd met een negatief affect (Delespaul et
al., 2002), maar bevorderen (voortgezet) gebruik vanwege de acute verbetering
in de stemming. Uit een andere studie in 18 patiënten met schizofrenie bleek
dat cannabis de PANNS-negatieve en affectieve symptomen juist verminderde
(Compton et al., 2004); de reden van deze verschillen in resultaten is niet
duidelijk.
De literatuurgegevens zijn echter niet overtuigend gunstig over het effect van
cannabisgebruik door patiënten met schizofrenie, omdat zowel positieve
resultaten (stemmingsverbetering, minder angst/depressie en minder psychotische
episodes) als negatieve resultaten (meer psychotische episodes en meer opnames)
worden gerapporteerd (zie hieronder).

Effecten van cannabisgebruik bij patiënten met schizofrenie
Het gebruik van cannabis kan bij patiënten met schizofrenie leiden tot
psychotische episoden en daarmee samenhangend een grotere kans op klinische
opnames die aan THC kunnen worden toegeschreven (Zammit et al., 2008b; van Dijk
et al., 2012). Andere uitkomstmaten die duiden op een ongunstige uitkomst bij
patiënten met schizofrenie die cannabis gebruiken zijn meer ernstige en
refractaire symptomen, slechtere behandelrespons, hogere terugval en een
algemene slechte prognose (Linszen et al., 2004; Compton et al., 2004) met
inbegrip van meer ziekenhuisopnames (van Dijk et al., 2012). In 1982 bleek ook
in Zuid-Afrika dat patiënten met schizofrenie vaker acute psychotische episodes
hadden, dat wil zeggen meer hypomanie en agitatie na het gebruik van
verschillende cannabis sativa soorten, die vrijwel geen CBD bevatten
(Rottanburg et al., 1982). Verschillende studies bevestigden dat het gebruik
van cannabis geassocieerd was met een verergering van de symptomen bij
patiënten met een psychotische stoornis en een negatief effect hadden op het
verloop van de ziekte (Degenhardt et al., 2007; D'Souza et al., 2009).
Van der Meer et al. (van der Meer et al., 2012) voerden een systematische
review uit in patiënten met een verhoogd risico op een klinische psychose naar
de impact van cannabisgebruik op de overgang naar een eerste psychotische
episode. Van de 729 potentieel relevante documenten, voldeden 11 aan de
inclusiecriteria. De resultaten van deze studies waren tegenstrijdig. In
sommige studies werd cannabisgebruik geassocieerd met meer ernstige symptomen
op *baseline* (de prodromale fase), meer pre-psychotische symptomen
onmiddellijk na intoxicatie en het eerder ontstaan van bepaalde hoog-risico
symptomen. In andere studies werd echter geen significante associatie tussen
het cannabisgebruik en symptomensymptomen op *baseline* gevonden. In een studie
werd het gebruik van cannabis ook significant geassocieerd met een afname van
de pre-psychotische negatieve symptomen en met minder depressie- en
angst-symptomen. Vier van de vijf studies vonden geen significant effect van
cannabisgebruik op de overgang naar psychose. De studie concludeerde dat
cannabisgebruik in deze groep patiënten de subklinische symptomen zowel lijkt
te provoceren als te verbeteren (van der Meer et al., 2012). De resultaten
geven echter geen eenduidig bewijs voor een verband tussen cannabisgebruik en
de overgang naar een eerste psychose bij deze groep patiënten (van der Meer et
al., 2012). In een vier-jarige follow-up studie van een kleine steekproef van
119 patiënten met een recent ontstane psychose werd aangetoond dat patiënten
die volhardden in het gebruik van cannabis bij de follow-up meer positieve
(maar niet negatieve) symptomen hadden en vaker ziek waren (Grech et al., 2005).
Over de relatie tussen cannabisgebruik en het verloop van de psychotische
stoornis gaven verschillende studies aan dat co-morbide cannabisgebruik
stoornis (CUD) het beloop van de aandoening in patiënten met schizofrenie
negatief beïnvloedde. Het psychosociaal functioneren ("verwardheid" en
"vijandigheid") was verslechterd (Caspari, 1999), er traden meer ernstige
psychotische symptomen op (Foti et al., 2010), meer en eerder psychotische
recidieven werden gemeld, er waren meer ziekenhuisopnames (Caspari, 1999) en de
patiënten vertoonden een slechtere therapietrouw (Linszen et al., 1994; Zammit
et al., 2008a). Een retrospectief onderzoek bij patiënten met schizofrenie (N =
455) toonde daarentegen aan, dat patiënten met cannabismisbruik (CUD+, N = 175)
beter presteerden op een aantal neuropsychologische taken dan de CUD- groep (N
= 280). De CUD+ groep scoorde ook beter op de Global Assessment of Functioning
(GAF) schaal dan de CUD- groep (DeRosse et al., 2010). Andere studies
(Scheller-Gilkey et al., 2002; Dervaux et al., 2003; Machielsen et al., 2010)
vonden op psychosociaal functioneren (bijvoorbeeld in GAF scores) geen
significante verschillen tussen patiënten met en zonder CUD. In patiënten met
een eerste episode psychose met CUD vonden Compton et al. (Compton et al.,
2004) geen verschil in positieve symptomen en algemene psychopathologie, maar
zij ervaarden minder prominente negatieve symptomen dan vergelijkbare patiënten
zonder CUD.
Cannabis- en alcohol gebruik was geassocieerd met een hogere kans op psychose
en wanen (Nunn et al., 2001). Ook de resultaten van een systematische review
suggereerde een verband tussen het gebruik van cannabis en psychose, waarbij
een hoger gebruik geassocieerd was met een hoger risico (RR 2,09) (Moore et
al., 2007). Indien THC in zeer hoge doseringen (intraveneus) aan gezonde mensen
werd toegediend, induceerde THC psychose-achtige en anxiogene effecten (D'Souza
et al., 2004; D'Souza et al., 2008).

Conclusie
Het lijkt erop dat cannabisgebruik bij patiënten met schizofrenie kan leiden
tot minder negatieve symptomen en minder angst, terwijl er tegelijkertijd een
grotere kans is op positieve symptomen (psychose) en daarmee samenhangende
opnames ten gevolge van een psychoserecidief. De positieve relatie tussen
cannabisgebruik en psychosociaal functioneren die soms gevonden werd is
waarschijnlijk een gevolg van selectie, waarbij vooral de beter functionerende
patiënten in staat zijn cannabis te bemachtigen.

Farmacologisch profiel van THC en CBD
Het psychose inducerend effect van cannabis heeft mogelijk te maken met de
THC:CBD ratio: relatief veel THC is psychose-faciliterend. THC, het
belangrijkste psychoactieve bestanddeel van de Cannabis sativa plant,
stimuleert de centrale cannabinoïde CB1 receptor en veroorzaakt daardoor de
karakteristieke psychomotorische effecten en lokt een (reeds in aanleg
bestaande) psychose uit. CBD is het tweede meest voorkomende psychoactieve
component van Cannabis sativa. CBD remt de heropname en hydrolyse van
anandamide, de belangrijkste endogene CB1 receptor agonist. Als zodanig,
blokkeert CBD (deels) de fysiologische en gedragseffecten van CB1 receptor
agonisten, zoals THC. Nog belangrijker: CBD heeft niet de ongewenste
psychotrope eigenschappen van THC en cannabis die het meest gebruikt wordt. Net
als SR141716, een selectieve CB1 receptor antagonist, bezit CBD zelfs
anti-psychotische eigenschappen (Zuardi et al., 2006; Schier et al., 2012), die
lijken op die van atypische antipsychotica (Roser et al., 2010). Door de
anti-psychotische eigenschappen kan CBD een therapeutische optie zijn bij de
behandeling van een psychose in het bijzonder bij de behandeling van
schizofrenie in het bijzonder (Zuardi et al., 2012). Een dubbelblinde studie
die Zuardi c.s. in 1982 uitvoerde (Zuardi et al., 1982) toonde in acht gezonde
vrijwilligers interacties tussen THC en CBD aan: CBD (1 mg/kg) onderdrukte de
door THC geïnduceerde angst en subjectieve veranderingen, zoals alertheid, en
gevoelens van onvermogen, ontevredenheid, heldere geest en zich onhandig
vinden. Deze waarneming werd later bevestigd door verschillende studies (Zuardi
et al., 2006; Fusar-Poli et al., 2010; Bhattacharyya et al., 2010), case
reports en in een klinisch onderzoek van Leweke et al. (Leweke et al., 2007).
In deze laatste studie in 42 patiënten met acute paranoïde schizofrenie,
induceerde CBD (200 mg gedurende 2-4 weken) een vergelijkbare afname van
symptomen als de behandeling met het antipsychoticum amisulpiride, maar gaf het
minder bijwerkingen. Recent meldden Bhattacharyya et al. (Bhattacharyya et al.,
2010) dat een voorbehandeling met CBD (10 mg oraal) van 15 gezonde mannen, die
nauwelijks ervaring hadden met cannabis, de acute inductie van psychotische
symptomen door THC verhinderde. Ongeveer 20 klinische trials naar het gebruik
van synthetische CBD voor een reeks medische aandoeningen (reeds afgerond of
nog gaande) werden in 2012 geregistreerd (Clinical trials, 2012). Mogelijk
geven deze resultaten aan dat CBD de negatieve effecten van THC bij patiënten
met schizofrenie kan onderdrukken.
Tenslotte lijkt CBD enkele van de drugszoekende effecten van THC bij mensen te
remmen. Dit werd aangetoond bij rokers van cannabis met een hoge CBD/THC ratio
die tijdens intoxicatie minder interesse vertoonden voor drugs- en
voedingsstimuli dan rokers van cannabis met een lage CBD/THC ratio. Bovendien
vertoonden de rokers van cannabis met een hogere CBD/THC op beide testdagen ook
een lagere *self-rated* wens van cannabisstimuli (Morgan et al., 2010a). De
lage stimulerende potentie van CBD werd bevestigd in studies met knaagdieren
(Vann et al., 2008), waar CBD de door THC geïnduceerde geconditioneerde
plaatsvoorkeur (*conditioned place preference*) remde in CBD/THC verhoudingen
van 1:1 en 1:10 (Vann et al., 2008).

De THC:CBD verhouding in cannabissoorten
De geografische herkomst en groeiomstandigheden (temperatuur, binnen, buiten)
kan een aanzienlijk verschil geven in het THC-gehalte in cannabis.
Bijvoorbeeld, Nederlandse cannabis (Nederwiet) bevat ongeveer 15-16% THC
(geïmporteerde cannabis ongeveer 7%) en vrijwel geen CBD (<1%), terwijl de uit
Nepal, Afghanistan en Marokko geïmporteerde hasj een iets hogere concentratie
THC (17%) bevat, maar relatief meer CBD (tot 9%; gemiddeld 6%) (Niesink and
Rigter, 2012).
Ondanks de negatieve effecten van cannabis in patiënten met schizofrenie die
hierboven vermeld worden, zijn er ook aanwijzingen dat de THC/CBD verhouding in
de cannabis de klinische uitkomst mede bepaalt. Associaties tussen het gebruik
van bepaalde cannabisvarianten en het optreden van psychotische symptomen
werden in drie 'naturalistische' studies in het Verenigd Koninkrijk en
Nederland in 2010 en 2011 gevonden (Schubart et al., 2011; Morgan et al.,
2010b; Morgan et al., 2011). Deze studies geven echter geen informatie over het
effect van de verschillende cannabisvarianten op de aanwezigheid van
psychotische symptomen bij patiënten met schizofrenie.
Hoge THC/CBD ratio's zijn ook in verband gebracht met een hoger risico op een
eerste psychotische episode (Di Forti et al., 2009), terwijl cannabis met een
hoog CBD gehalte in verband werd gebracht met minder psychotische ervaringen
(Schubart et al., 2011). Cognitieve stoornissen ontstonden bij personen die
cannabis met een laag CBD-gehalte rookten, terwijl rokers van cannabis met een
hoge CBD even goed op geheugentesten presteerden onder acute intoxicatie als in
drugsvrij (Morgan et al., 2010b).
Het belang van de THC/CBD verhouding werd mooi gedemonstreerd door Morgan en
Curran (Morgan en Curran, 2008) die haarmonsters analyseerden om de
concentratie van THC en CBD te onderzoeken in 140 individuen. Drie groepen
komen duidelijke naar voren: 'THC alleen', 'THC + CBD' en degenen zonder
cannabinoïden in het haar. De 'THC alleen' groep toonde een hoger niveau van
schizofrenie-achtige symptomen (anhedonie, hallucinaties, wanen) dan de 'THC +
CBD' en degenen zonder cannabinoïden in het haar. Behalve een lagere score voor
anhedonie voor de *THC + CBD*-groep in vergelijking met geen cannabinoïden,
verschilden beide groepen niet van elkaar.
Patiënten met schizofrenie hebben vaak problemen met inslapen of doorslapen.
Afhankelijk van de mate van de psychotische symptomen wordt in 30-80% van de
schizofrenie-patiënten slaapstoornissen gevonden (Cohrs, 2008). Van cannabis is
bekend dat het slaperigheid induceert, maar er zijn maar weinig gegevens in de
literatuur beschreven. Slaapeffecten van THC werden in de jaren 1970
aangetoond; THC verhoogde de fase 3 slaap en verlaagde de REM slaap (Feinberg
et al., 1975). Zowel gerookte cannabis als orale THC vermindert de REM-slaap.
Bovendien lijkt acute toediening van cannabis de diepe slaap (fase 3 en 4 te
verbeteren (Schierenbeck et al., 2008).

Conclusie
Het gebruik van cannabis is nadelig voor patiënten met chronische psychotische
aandoeningen, maar de mate van schade hangt waarschijnlijk samen met de
verhouding tussen THC en CBD in de cannabis. Om de behandeling van deze
patiënten te verbeteren is inzicht nodig in de effecten van cannabisprodukten
met een verschillende THC/CBD verhouding op het welzijn van deze patiënten.

Probleem-analyse
In de Utrechtse GGZ instellingen Altrecht en Victas staan ongeveer 80 patiënten
met een chronische psychotische stoornis en ernstige cannabisafhankelijkheid
onder behandeling die:
1. onvoldoende reageren op de momenteel beschikbare interventies,
2. (bijna) dagelijks de coffeeshops bezoeken, en
3. onbekende hoeveelheden cannabis gebruiken, inclusief cannabis met een
samenstelling die psychotische episoden uitlokt.

Uit diverse onderzoeken (Barnes et al., 2006; Mauri et al., 2006; Talamo et
al., 2006; Wade et al., 2007) is gebleken dat veel patiënten met een
psychotische stoornis én middelengebruik (deze studies onderzochten niet
specifiek cannabis, maar ook andere psychotrope stoffen) in staat zijn om
abstinent te worden zodat ze beter gaan functioneren. Vooral patiënten met een
eerste psychotische episode hebben baat bij het stoppen van gebruik van
psychoactieve stoffen. Omgekeerd kunnen zij, om redenen van therapietrouw en
bijwerkingen van medicijnen, ook profiteren van gecontroleerd gebruik van
cannabis met een hoog CBD-gehalte (zie studies van Leweke). Dit roept de
behoefte op aan een klinische studie om de therapeutische potentie van
CBD-rijke cannabis te onderzoeken.
Een meta-analyse van reeds beschikbare studies over middelengebruik en
psychotische stoornissen (Mullin et al., 2012) toonde echter geen significante
vermindering van de symptomen aan bij patiënten met een langdurige psychotische
stoornis die hun middelengebruik staakten. Hoewel de auteurs ook
methodologische argumenten gaven (te klein aantal longitudinale studies, de
beperkingen van cross-sectionele studies en de slechte kwaliteit van veel
studies), kan niet worden uitgesloten dat het stoppen met middelengebruik
alleen effectief is wanneer het zich voordoet in de vroege fase van de ziekte.
Huidige cannabisgebruikers kunnen echter profiteren van het voorschrijven van
medicinale cannabis met een andere samenstelling (dat wil zeggen een lage THC/
CBD ratio).

Referenties
Anonymous (2011) Adverse effects of cannabis. Prescrire Int 20: 18-23.
Barnes TRE, Mutsatsa SH, Hutton SB et al. (2006) Comorbid substance use and age
at onset of schizophrenia. Br J Psychiatry 188: 237-242.
Bhattacharyya S, Morrison PD, Fusar-Poli P et al. (2010) Opposite effects of
delta-9-tetrahydrocannabinol and cannabidiol on human brain function and
psychopathology. Neuropsychopharmacology 35: 764-774.
Caspari D (1999) Cannabis and schizophrenia: results of a follow-up study. Eur
Arch Psychiatry Clin Neurosci 249: 45-49.
Clinical trials (2012) Clinical.Trials.Gov/cannabidiol.
http://clinical.trials/ct2/results?term=cannabidiol.
Cohrs S (2008) Sleep disturbances in patients with schizophrenia : impact and
effect of antipsychotics. CNS Drugs 22: 939-962.
Compton MT, Furman AC, Kaslow NJ (2004) Lower negative symptom scores among
cannabis-dependent patients with schizophrenia-spectrum disorders: preliminary
evidence from an African American first-episode sample. Schizophr Res 71: 61-64.
D'Souza DC, Perry E, MacDougall L et al. (2004) The psychotomimetic effects of
intravenous delta-9-tetrahydrocannabinol in healthy individuals: implications
for psychosis. Neuropsychopharmacology 29: 1558-1572.
D'Souza DC, Ranganathan M, Braley G et al. (2008) Blunted psychotomimetic and
amnestic effects of delta-9-tetrahydrocannabinol in frequent users of cannabis.
Neuropsychopharmacology 33: 2505-2516.
D'Souza DC, Sewell RA, Ranganathan M (2009) Cannabis and
psychosis/schizophrenia: human studies. Eur Arch Psychiatry Clin Neurosci 259:
413-431.
Degenhardt L, Hall W (2006) Is cannabis use a contributory cause of psychosis?
Can J Psychiatry 51: 556-565.
Degenhardt L, Hall WD, Roxburgh A et al. (2007) UK classification of cannabis:
is a change needed and why? Lancet 370: 1541.
Delespaul P, deVries M, van Os J (2002) Determinants of occurrence and recovery
from hallucinations in daily life. Soc Psychiatry Psychiatr Epidemiol 37:
97-104.
DeRosse P, Kaplan A, Burdick KE et al. (2010) Cannabis use disorders in
schizophrenia: effects on cognition and symptoms. Schizophr Res 120: 95-100.
Dervaux A, Laqueille X, Bourdel MC et al. (2003) [Cannabis and schizophrenia:
demographic and clinical correlates]. Encephale 29: 11-17.
Di Forti M, Morgan C, Dazzan P et al. (2009) High-potency cannabis and the risk
of psychosis. Br J Psychiatry 195: 488-491.
Feinberg I, Jones R, Walker JM et al. (1975) Effects of high dosage
delta-9-tetrahydrocannabinol on sleep patterns in man. Clin Pharmacol Ther 17:
458-466.
Ferdinand RF, Sondeijker F, van der Ende J et al. (2005) Cannabis use predicts
future psychotic symptoms, and vice versa. Addiction 100: 612-618.
Fergusson DM, Horwood LJ, Ridder EM (2005) Tests of causal linkages between
cannabis use and psychotic symptoms. Addiction 100: 354-366.
Foti DJ, Kotov R, Guey LT et al. (2010) Cannabis use and the course of
schizophrenia: 10-year follow-up after first hospitalization. Am J Psychiatry
167: 987-993.
Fusar-Poli P, Allen P, Bhattacharyya S et al. (2010) Modulation of effective
connectivity during emotional processing by Delta 9-tetrahydrocannabinol and
cannabidiol. Int J Neuropsychopharmacol 13: 421-432.
Grech A, van Os J, Jones PB et al. (2005) Cannabis use and outcome of recent
onset psychosis. Eur Psychiatry 20: 349-353.
Henquet C, Krabbendam L, Spauwen J et al. (2005) Prospective cohort study of
cannabis use, predisposition for psychosis, and psychotic symptoms in young
people. BMJ 330: 11.
Henquet C, van Os J, Kuepper R et al. (2010) Psychosis reactivity to cannabis
use in daily life: an experience sampling study. Br J Psychiatry 196: 447-453.
Hollis C, Groom MJ, Das D et al. (2008) Different psychological effects of
cannabis use in adolescents at genetic high risk for schizophrenia and with
attention deficit/hyperactivity disorder (ADHD). Schizophr Res 105: 216-223.
Leweke FM, Giuffrida A, Koethe D et al. (2007) Anandamide levels in
cerebrospinal fluid of first-episode schizophrenic patients: impact of cannabis
use. Schizophr Res 94: 29-36.
Linszen D, Peters B, de Haan L (2004) Cannabis abuse and the course of
schizophrenia. In: Castle DJ, Murray R, eds, Marijuana and Madness. Cambridge:
Cambridge University Press. 119-126.
Linszen DH, Dingemans PM, Lenior ME (1994) Cannabis abuse and the course of
recent-onset schizophrenic disorders. Arch Gen Psychiatry 51: 273-279.
Machielsen M, van der Sluis S, de HL (2010) Cannabis use in patients with a
first psychotic episode and subjects at ultra high risk of psychosis: impact on
psychotic- and pre-psychotic symptoms. Aust N Z J Psychiatry 44: 721-728.
Mauri MC, Volonteri LS, De Gaspari IF et al. (2006) Substance abuse in
first-episode schizophrenic patients: a retrospective study. Clin Pract
Epidemiol Ment Health 2: 4.
Moore THM, Zammit S, Lingford-Hughes A et al. (2007) Cannabis use and risk of
psychotic or affective mental health outcomes: a systematic review. Lancet 370:
319-328.
Morgan CJA, Morgan CJ, Gardener C et al. (2011) Sub-chronic impact of
cannabinoids in street cannabis on cognition, psychotic-like symptoms and
psychological well-being. Psychol Med: 1-10.
Morgan CJA, Freeman TP, Schafer GL et al. (2010a) Cannabidiol attenuates the
appetitive effects of Delta 9-tetrahydrocannabinol in humans smoking their
chosen cannabis. Neuropsychopharmacology 35: 1879-1885.
Morgan CJA, Schafer G, Freeman TP et al. (2010b) Impact of cannabidiol on the
acute memory and psychotomimetic effects of smoked cannabis: naturalistic
study: naturalistic study [corrected]. Br J Psychiatry 197: 285-290.
Mullin K, Gupta P, Compton MT et al. (2012) Does giving up substance use work
for patients with psychosis? A systematic meta-analysis. Aust N Z J Psychiatry
46: 826-839.
Niesink R and Rigter S (2012) THC-concentraties in wiet, nederwiet en hasj in
Nederlandse coffeeshops (2011-2012). Drugs Informatie en Monitoring Systeem
(DIMS) Trimbos-instituut, Utrecht.
Nunn JA, Rizza F, Peters ER (2001) The incidence of schizotypy among cannabis
and alcohol users. J Nerv Ment Dis 189: 741-748.
Roser P, Vollenweider FX, Kawohl W (2010) Potential antipsychotic properties of
central cannabinoid (CB1) receptor antagonists. World J Biol Psychiatry 11:
208-219.
Rottanburg D, Robins AH, Ben-Arie O et al. (1982) Cannabis-associated psychosis
with hypomanic features. Lancet 2: 1364-1366.
Scheller-Gilkey G, Thomas SM, Woolwine BJ et al. (2002) Increased early life
stress and depressive symptoms in patients with comorbid substance abuse and
schizophrenia. Schizophr Bull 28: 223-231.
Schier ARdM, Ribeiro NPdO, de Oliveira e Silva AC et al. (2012) Cannabidiol, a
Cannabis sativa constituent, as an anxiolytic drug. Rev Bras Psiquiatr 34 Suppl
1: S104-S110.
Schierenbeck T, Riemann D, Berger M et al. (2008) Effect of illicit
recreational drugs upon sleep: cocaine, ecstasy and marijuana. Sleep Med Rev
12: 381-389.
Schubart CD, Sommer IEC, van Gastel WA et al. (2011) Cannabis with high
cannabidiol content is associated with fewer psychotic experiences. Schizophr
Res 130: 216-221.
Solowij N, Michie PT (2007) Cannabis and cognitive dysfunction: parallels with
endophenotypes of schizophrenia? J Psychiatry Neurosci 32: 30-52.
Spencer C, Castle D, Michie PT (2002) Motivations that maintain substance use
among individuals with psychotic disorders. Schizophr Bull 28: 233-247.
Talamo A, Centorrino F, Tondo L et al. (2006) Comorbid substance-use in
schizophrenia: relation to positive and negative symptoms. Schizophr Res 86:
251-255.
Thornton LK, Baker AL, Johnson MP et al. (2012) Reasons for substance use among
people with psychotic disorders: method triangulation approach. Psychol Addict
Behav 26: 279-288.
van Amsterdam JGC, Opperhuizen A, van den Brink W (2004) Amsterdam J.G.C. van,
A. Opperhuizen en W. van de Brink. Cannabis als risicofactor van schizofrenie.
Tijdschr Psychol 46: 515-524.
van der Meer FJ, Velthorst E, Meijer CJ et al. (2012) Cannabis use in patients
at clinical high risk of psychosis: impact on prodromal symptoms and transition
to psychosis. Curr Pharm Des 18: 5036-5044.
van Dijk D, Koeter MWJ, Hijman R et al. (2012) Effect of cannabis use on the
course of schizophrenia in male patients: a prospective cohort study. Schizophr
Res 137: 50-57.
Vann RE, Gamage TF, Warner JA et al. (2008) Divergent effects of cannabidiol on
the discriminative stimulus and place conditioning effects of
Delta(9)-tetrahydrocannabinol. Drug Alcohol Depend 94: 191-198.
Wade D, Harrigan S, McGorry PD et al. (2007) Impact of severity of substance
use disorder on symptomatic and functional outcome in young individuals with
first-episode psychosis. J Clin Psychiatry 68: 767-774.
Wald FDM and Mellenbergh GJ (1990) Instrumenteel onderzoek: De verkorte versie
van de Nederlandse vertaling van de Profile of Mood States (POMS). Ned Tijdschr
Psychologie 45: 86-90.
Zammit S, Moore TH, Lingford-Hughes A et al. (2008a) Effects of cannabis use on
outcomes of psychotic disorders: systematic review. Br J Psychiatry 193:
357-363.
Zammit S, Allebeck P, Andreasson S et al. (2002) Self reported cannabis use as
a risk factor for schizophrenia in Swedish conscripts of 1969: historical
cohort study. BMJ 325: 1199.
Zammit S, Moore THM, Lingford-Hughes A et al. (2008b) Effects of cannabis use
on outcomes of psychotic disorders: systematic review. Br J Psychiatry 193:
357-363.
Zigmond AS, Snaith RP (1983) The hospital anxiety and depression scale. Acta
Psychiatr Scand 67: 361-370.
Zuardi AW, Crippa JAS, Hallak JEC et al. (2006) Cannabidiol, a Cannabis sativa
constituent, as an antipsychotic drug. Braz J Med Biol Res 39: 421-429.
Zuardi AW, Shirakawa I, Finkelfarb E et al. (1982) Action of cannabidiol on the
anxiety and other effects produced by delta 9-THC in normal subjects.
Psychopharmacology (Berl) 76: 245-250.
Zuardi AW, Crippa JA, Hallak JEC et al. (2012) A critical review of the
antipsychotic effects of cannabidiol: 30 years of a translational
investigation. Curr Pharm Des 18: 5131-5140.

De voorgestelde experimentele pilotstudie richt zich op *harm reduction* bij
een specifieke subpopulatie, dat wil zeggen bij patiënten met schizofrenie
(langdurige psychotische stoornis) met een suboptimale respons op de huidig
beschikbare interventies, die veel cannabis roken. Cannabisvarianten met lagere
THC/CBD ratio's zouden voor deze patiënten aanzienlijk gunstiger kunnen zijn
dan de coffeeshopvariant (met een hoog THC-gehalte en een relatief laag
CBD-gehalte) die door deze groep patiënten meestal wordt gebruikt. Het betreft
dan angst- en paniek-effecten en meer psychotische symptomen. Alvorens een RCT
te starten naar het effect van vervanging van cannabis met een hoge THC/CBD
ratio door cannabis met een lage THC/CBD ratio dient eerst onderzocht te worden
of deze laatste variant door deze patiënten wordt geaccepteerd. Daarnaast wordt
met deze pilotstudie een eerste indruk verkregen over de mogelijke verschillen
in de (sub)acute effecten van de twee aangeboden cannabisvarianten.
Primair doel van deze pilotstudie is daarom het bepalen van de acceptatiegraad
van cannabisvarianten met verschillende THC/CBD ratio*s door patiënten met
schizofrenie met (bijna) dagelijks gebruik van cannabis. Secundaire
uitleesparameters zijn zelfrapportage van (sub)acuut optredende angst, onrust,
genot/plezier en psychotische symptomen. Onder (sub)acute effecten wordt
gedacht aan effecten die binnen 2 uur na gebruik optreden, waarbij
waarschijnlijk de angstremmende CBD-effecten eerder optreden (ca. 15 minuten)
dan de dissociatieve THC-effecten (60 minuten).

Hypothesen
Patiënten met schizofrenie geven de voorkeur aan het roken van cannabis met een
relatief lage THC/CBD ratio, omdat het een gunstiger werkingsprofiel heeft met
minder angst, paniek en onrust en een gunstig effect op dissociative en
prepsychotische symptomen. Er wordt daarom verwacht dat patiënten met
schizofrenie bereid zijn om de cannabis die zij gewoonlijk gebruiken te
vervangen door varianten met een lagere THC/CBD ratio.

In een gerandomiseerde en geblindeerde opzet roken 12 mannelijk patiënten met
schizofrenie (de deelnemers) twee soorten cannabis; van elke soort twee joints
(in totaal vier joints; 0,25 gram cannabis per joint). De twee te gebruiken
cannabissoorten zijn:
A. Medicinale cannabis I: Bedrobinol (13,5% THC; 0% CBD). Deze soort lijkt erg
op de coffeeshop cannabis en dient als referentie.
B. Medicinale cannabis II: Bediol (6,3% THC; 7,5% CBD)
Het roken vindt plaats in hostels van de verslavingsinstelling Victas in
Utrecht.
Daarnaast wordt de deelnemers gevraagd welke cannabis zij normaliter roken. Een
monster daarvan wordt door de onderzoeker gekocht bij de coffeeshop voor
onderzoek naar de verhouding THC/CBD in deze cannabis.

Studiemedicatie
De Slotervaart-apotheek (hoofd: Prof. J.H. Beijnen) koopt de twee medicinale
cannabisvarianten Bedrobinol® en Bediol® bij de firma Fagron Farmaceuticals,
Nieuwerkerk aan de IJssel; de producent is Bedrocan). Bediol wordt verkocht in
granulaatvorm (de gedroogde bloemen zijn vermalen tot deeltjes met een grootte
van maximaal 5 millimeter). De Bedrobinol wordt in de apotheek gegranuleerd,
zodat beide cannabissoorten er hetzelfde uitzien (ter blindering). De
Slotervaart-apotheek is verantwoordelijk voor de drug accountability.
Bedrobinol® en Bediol® zijn volgens de Nederlandse wetgeving geregistreerd als
medicinale grondstof. Voor beide producten zijn per batch analyse-certificaten
en (vertrouwlijke) IMPD-files beschikbaar. Bedrobinol en Bediol worden reeds
meerdere jaren door artsen op recept off label voorgeschreven aan patiënten
voor diverse medische doeleinden en vergoed door verschillende zorgverzekeraars.
Na accordering door de METC in Leiden en Erasmus METC zijn in Nederland al
eerder klinische studies uitgevoerd met de medicinale cannabisvariant
Bedrocan®, dat dezelfde wettelijke status heeft als Bedrobinol®. Trialregister
nummer Bedrocan (Erasmus Universiteit) NTR783. Titel Influence of Medicinal
Cannabis (Bedrocan) on the pharmacokinetics of irinotecan and docetaxel in
cancer patients (METC 2003-171 Erasmus MC). METC Leiden protocol nummer P11.007
en P13.262.
http://www.trialregister.nl/trialreg/admin/rctsearch.asp?Term=bedrocan

Blinderen, randomiseren en uitgifte
De studie heeft een randomized design met een klassiek cross-over model (6 x
AABB en 6x BBAA). Na aankoop van de twee medicinale cannabissoorten en het
granuleren van Bedrobinol door de Slotervaart-apotheek worden beide
cannabissoorten in porties van 0,25 gram uitverdeeld in af te sluiten potjes
(met trekstrip te openen) en gestickerd. Deze in totaal 12 x 2 x 2 = 48 potjes
worden gerandomiseerd en voor onderzoeker geblindeerd. De 48 potjes worden met
het gerandomiseerde uitgifteschema in drie rondes overgedragen aan de
onderzoeker, telkens vast te leggen op een overdrachtsformulier. Dat laatste
heeft ermee te maken dat een behandelinstelling niet meer dan 5 gram cannabis
in voorraad in de kluis mag hebben. Op de onderzoeksdag ontvangt de deelnemer
van de onderzoekmedewerker een gecodeerd potje met cannabis, waarmee hij zelf
met zijn eigen tabak, vloei en *draaitechniek* de joint draait en deze in de
hostel van de instelling rookt in aanwezigheid van de onderzoeksmedewerker.


Tijdslijn

T1 T2 A B C Analyse Beschrijving rapportage
I I I I I I I I I


T1
Voorselectie, werving en inclusie na informed consent.
Inkoop van 0.5 gram van de coffeeshopcannabis die normaal door de deelnemers
wordt gebruikt voor de bepaling van het gehalte aan THC en CBD. Maximaal zijn
dit 12 verschillende Nederwietmonsters.
Inkoop van de twee medicinale cannabissoorten door de Slotervaart-apotheek.

T2
Baseline assessment. De deelnemers vullen vragenlijsten in over demografische,
lichamelijke en psychische kenmerken en de medische behandeling van de psychose
(zie Vragenlijst F1-F8).

A
Bewerking van de medicinale cannabis door de Slotervaart-apotheek (malen,
afwegen, uitverdelen, blinderen, randomiseren, stickeren). Overdracht van 12 x
2 x 2 = 48 porties medicinale cannabis van 0,25 gram aan de onderzoeker (in
totaal 12 gram cannabis) op drie verschillende dagen, vast te leggen op
overdrachtsformulieren.

Week B en C
In deze twee weken worden in totaal vier joints gerookt (twee joints per week,
elk op *n ochtend). De onderzoekmedewerker en de deelnemer zijn niet op de
hoogte (blind) van de inhoud van de joint.

De deelnemer rookt de aangeboden joint op de kamer (hostel van de instelling)
en wordt vlak voor (t= -5 min) en drie keer na het roken (t= 15, 60 en 120
minuten na het roken) door de onderzoekmedewerker bevraagd over de gevoelens en
de rookervaringen (zie Vragenlijsten F9 en F10). De deelnemer wordt ook
gevraagd om op te schrijven hoe hij zich een dag later voelt (vragenlijst F9).

Maten (baseline)
Zelfrapportage bij de start van de studie (baseline assessment) aan de hand van
de volgende set vragenlijsten (F1 - F8; afnameduur: 45 - 60 minuten):
F1. Demografische, lichamelijke en psychische kenmerken en medische
behandeling, incl. geneesmiddelgebruik
F2. Cannabis rookgedrag in de laatste maand en de laatste week (aantal
gerookte joints, type cannabis, prijs cannabis per gram, besteed bedrag) en
gebruik van andere middelen.
F3. Motivatie cannabisgebruik en de relatie tussen cannabis roken en het
uitlokken van negatieve en positieve symptomen.
F4. Vragenlijst over rookbehoefte (QSU)
F5. Vragenlist psychotische symptomen (CAPE)
F6. Vragenlijst angst en depressieklachten gemeten (HADS
F7. Slaapverstoring; verkorte vragenlijst
F8. Kwaliteit van Leven (QOL)

F9. Afnemen voor elke rooksessie
Heeft u in de afgelopen 24 uur drugs gebruikt? Zo ja, welke drugs en hoeveel?

Afnemen 5 min vóór en 4 x na het roken
F10 Gevoel en drugseffect, incl. liking, high, stoned, ontspanning, angst (met
VAS). De deelnemer wordt ook gevraagd om een dag later op te schrijven hoe hij
zich voelt.

Afnemen 2 uur na het roken
F11 Waardering en acceptatie van déze joint. Vier korte vragen.

12 patiënten ontvangen van de onderzoeker in totaal 4 joints (2 met Bediol en 2 met Bedrobinol) die zij in aanwezigheid van de onderzoeker roken op vier verschillende dagen.

Geen risico en geen bijzondere belasting.
De deelnemers vullen vragenlijsten in en roken op vier verschillende dagen één
joint (in totaal 4 joints). De joints bestaan uit twee verschillende soorten
medicinale cannabis.
Er worden - behalve enige misselijkheid of duizeligheid - geen problemen of
bijwerkingen verwacht. Alle deelnemende patiënten zijn ervaren gebruikers van
cannabis met een (zeer) hoog THC- en een laag CBD-gehalte (met name *Nederwiet*
met een gemiddeld gehalte van 15% THC). De twee medicinale cannabisvarianten
(Bedrobinol® en Bediol®) hebben een vergelijkbaar of lager THC-gehalte van
respectievelijk 13,5% en 6,3%. Er zijn daarom geen specifieke risico's door het
gebruik van deze varianten te verwachten. Alle deelnemers roken de cannabis
onder toezicht van de onderzoeker in het behandelcentrum, waar medisch
personeel snel kan assisteren als er (onverwacht) toch ernstige bijwerkingen
zouden optreden. Indien het resultaat van het onderzoek positief is, wordt het
mogelijk om een vervolgonderzoek te starten naar het potentieel klinische
voordeel van hoog CBD/laag THC cannabis voor deze groep patiënten te bepalen.