Een open label uitbreidingsstudie om de veiligheid, de tolerantie, de biologische activiteit en de systemische blootstelling op lange termijn te evalueren van ATYR1940 bij volwassen patiënten met facioscapulohumerale musculaire dystrofie

FSHD is een zeldzame, invaliderende genetische myopathie. Het primaire
klinische fenotype van FSHD-patiënten is progressieve skeletspierzwakte die
meestal start bij de spieren in het gezicht en de hals en voortgaat naar de
schouders, de bovenarmen, de borstkas en de benen. Als de zwakte vordert,
ontstaan musculoskeletale misvormingen (vb. Scapula alata, hyperlordose en
kypho-scoliosis) en wordt de mobiliteit sterk beknot. Momenteel zijn er
wereldwijd voor deze aandoeningen geen farmacologische interventies.

ATYR1940 is een eiwit, therapeutische kandidaat, die intraveneus wordt
toegediend. Dit eiwit is identiek aan de aminozuren 2-506 van het humane
histidyl-tRNA-synthetase (HARS). HARS is een fysiologisch relevant
modificatieelement van de spiercelbiologie en niet-klinische gegevens van
ATYR1940 suggereren dat het een therapeutische werking kan hebben bij patiënten
met musculaire ontstekingsziekten, met inbegrip van FSHD, door zowel de immuun-
als spiercelresponsen te moduleren.

De doelstellingen van de studie zijn:
• Het evalueren van de veiligheid, de tolerantie en de immunogeniciteit van
langdurige behandeling met intraveneuze (IV) ATYR1940 bij volwassen patiënten
met facioscapulohumerale musculaire dystrofie (FSHD) die eerder hebben
meegedaan aan het klinisch onderzoek ATYR1940-C-002.
• Het evalueren van de effecten van langdurige behandeling met ATYR1940 op
klinisch relevante metingen van de spierkracht en -functie, met inbegrip van:
• Kwantitatieve spiertesten (QMT); en
• Manuele spiertesten (MMT), zoals bepaald door de Onderzoeker
• Het evalueren van de effecten van langdurige behandeling met ATYR1940 op de
door de patiënten gemelde levenskwaliteit (QoL).
• Het evalueren van de effecten van langdurige behandeling met ATYR1940 op de
belasting van de spierziekte, gebaseerd op magnetische resonantie beeldvorming
(MRI) van de skeletspieren.
• Het onderzoeken van de biologische en farmacodynamische (PD) veranderingen in
de inflammatoire immuunstatus in perifeer bloed.
• Het bepalen van langdurige systemische blootstelling aan ATYR1940 via
farmacokinetische (PK) stalen.

Studie ATYR1940-C-005 is een multinationale, multicenter, open label
uitbreidingsstudie om de veiligheid op lange termijn, de effecten op de
spieren, de PD en de systemische blootstelling te evalueren van ATYR1940 bij
volwassen patiënten met FSHD die eerder behandeld werden in het Protocol
ATYR1940-C-002 (d.w.z. de hoofdstudie). Deze studie zal in dezelfde
studiecentra uitgevoerd worden als deze waar de patiënten deelnamen aan de
hoofdstudie.

Patiënten die deelnamen aan >= Cohort 2 in de hoofdstudie, de dubbelblinde
behandelingsperiode in de hoofdstudie hebben voltooid, volgens de Onderzoeker
een aanvaardbare tolerantie voor het studiegeneesmiddel hebben getoond; zijn
volgens de Onderzoeker trouw aan het studiegeneesmiddel; en die niet voldoen
aan een criterium om met het studiegeneesmiddel te stoppen, zijn geschikt voor
deelname aan de huidige studie, eventueel afhankelijk van de toestemming van de
Onderzoeker en de patiënt om de behandeling met het studiegeneesmiddel voort te
zetten.

De patiënten kunnen onder dit protocol met ATYR1940 behandeld worden tot
ATYR1940 is goedgekeurd of de ontwikkeling ervan is stopgezet, de studie door
de sponsor is afgesloten of aan een criterium voor stopzetting van het
studiegeneesmiddel is voldaan.

In de huidige studie zullen alle patiënten een maal per week gedurende 90 minuten 3,0 mg/kg ATYR1940 via een IV infusie toegediend krijgen, tenzij door de onderzoeker in samenspraak met de medische monitor en sponsor wordt bepaald dat een patiënt een lager dosisniveau in het hoofdonderzoek moet krijgen en/of het infusievolume en de duur van toediening (bijv. infusie gedurende 30 minuten) moeten worden aangepast, zoals medisch is aangewezen. De toewijzing tot de behandeling in de hoofdstudie zal blind blijven.

Te verwachten voordelen

De huidige studie vertegenwoordigt een langdurige uitbreidingsstudie van de
hoofdstudie, ATYR1940-C-002, een tweede klinisch onderzoek van ATYR1940 bij
patiënten met facioscapulohumerale musculaire dystrofie (FSHD). FSHD is een
chronische aandoening die de skeletspieren ernstig verzwakt, de mobiliteit
aanzienlijk vermindert en het dagelijks functioneren van patiënten ernstig
verstoort.

Er zijn momenteel geen specifieke behandelingen beschikbaar, voor geen enkele
vorm van FSHD-ziekte. De primaire behandeling bestaat uit ondersteunende
behandeling, gericht op het verlichten van lichamelijke disfunctie, pijn en
vermoeidheid. Gezien de slopende aard van de ziekte en het gebrek aan een
specifieke behandeling blijft er een dringende medische nood aan een werkzame,
veilige en ziekte-specifieke behandeling voor FSHD bestaan.

Hoewel er geen farmacologische behandeling voor spierziekte bij FSHD is, werden
zowel de dystrofe veranderingen als het ontstekingsproces als rationele
ziektetargets beschouwd. Recente gegevens bij FSHD suggereren dat het zich
concentreren op de inflammatoire status van spieren bij de patiënten, a priori
in een klinische studie, de kans om de impact van een immunomodulator te zien,
zou kunnen verhogen.

ATYR 1940 is een recombinant eiwit dat 100 % identiteit heeft tot de eerste 506
aminozuren van humaan systolisch histidyl-tRNA synthetase en wordt ontwikkeld
als een behandeling voor zeldzame spierziekten met een immuuncomponent, met
inbegrip van genetische dystrofieën.

Niet-klinische studies bij dieren hebben getoond dat IV toegediende ATYR1940 de
immuunstoornis effectief verzacht binnen het dosisbereik te bestuderen bij
mensen. Niet-klinische studies op immuuncellen die geïsoleerd werden uit het
bloed van gezonde personen, hebben rechtstreekse immunomodulerende effecten van
ATYR1940 getoond. Samen genomen, niet-klinische gegevens over ATYR1940
suggereren dat het therapeutische effecten kan hebben bij patiënten met
inflammatoire spierziekten, met inbegrip van FSHD, door zowel de immuun- als
spiercelresponsen te moduleren.

De eerste klinische studie bij mensen op gezonde vrijwilligers toonde de
veiligheid en de tolerantie van enkelvoudige stijgende doses van ATYR1940, en
aanvullende meervoudige dosering bij patiënten ondersteunt de voorgestelde
studie met meervoudige doses van ATYR1940 bij patiënten.

Maar zoals met elke klinische studie over een experimenteel middel, is het niet
zeker of het studiegeneesmiddel de symptomen van de patiënten die aan de studie
deelnemen, zal verbeteren of de ziektestatus zal verslechteren. De resultaten
van deze studie zullen ten goede komen aan toekomstig onderzoek naar FSHD.

Mogelijke risico*s op basis van ervaring in klinische onderzoeken

Tot nu toe hebben meer dan 40 proefpersonen (24 gezonde proefpersonen en
ongeveer 16 proefpersonen met FSHD) ten minste één dosis ATYR1940 via infusie
variërend van 0,1 tot 3,0 mg/kg ontvangen. Over het geheel genomen werd
ATYR1940 goed verdragen.

In een onderzoek dat werd uitgevoerd met gezonde vrijwilligers, ontvingen
proefpersonen een enkele dosis ATYR1940 tot maximaal 3,0 mg/kg. De vaakst
gerapporteerde bijwerkingen waren duizeligheid en hoofdpijn bij 13% van de
proefpersonen en opgezette buik (een opgeblazen gevoel), vermoeidheid,
nasofaryngitis (verkoudheid) en keelpijn bij 8% van de proefpersonen.

In lopende onderzoeken werden patiënten met FSHD behandeld met ATYR1940 in
wekelijkse doses van 0,3 en 1,0 mg/kg gedurende 4 weken en 3,0 mg/kg gedurende
12 weken via infusie. De vaakst gerapporteerde bijwerkingen waren rugpijn bij
27% van de proefpersonen, gewrichtspijn, hoesten en hoofdpijn bij 20% van de
proefpersonen en spierpijn, misselijkheid en presyncope (duizelig, licht in het
hoofd zijn) bij 13% van de proefpersonen. Alle gebeurtenissen waren mild of
matig in intensiteit en allen werden beoordeeld als niet ernstig behalve één
gebeurtenis die hieronder wordt beschreven. Sommige patiënten vertoonden
afwijkingen in hun bloed- en urineresultaten, maar deze werden allemaal
beoordeeld als mild in intensiteit, niet klinisch belangrijk en zonder verband
met ATYR1940.

Gegeneraliseerde infusiegerelateerde reacties zijn gerapporteerd bij patiënten
die gedurende 6 of meer weken wekelijks werden behandeld met 3,0 mg/kg ATYR1940
(via een 30 minuten durende infusie). Eén gegeneraliseerde infusiegerelateerde
reactie werd beoordeeld als ernstig. In alle gevallen verdwenen de symptomen na
het stoppen met de infusie en in sommige gevallen na behandeling met medicatie
en IV-vloeistoffen. Bij alle patiënten die een infusiegerelateerde reactie
kregen, werd de toediening van ATYR1940 permanent gestopt.

Tekenen en symptomen van de waargenomen gegeneraliseerde infusiegerelateerde
reacties deden zich tijdens of na de infusie voor en bestonden uit: blozen
(tijdelijke roodheid van de huid, soms in combinatie met een gevoel van
warmte), zweten, jeuk, een tintelend gevoel op de lippen, een licht gevoel in
het hoofd, flauwvallen, kortademigheid, koude rillingen, lage hartslag en/of
lage bloeddruk en/of hoofdpijn. Deze patiënten hadden ook verhogingen in hun
Jo-1-antilichaamconcentratie tijdens hun deelname aan de klinische onderzoeken,
maar het verband tussen de Jo-1-antilichaamverhogingen en de gegeneraliseerde
infusiegerelateerde reactie is op dit moment niet bekend.

Patiënten zullen worden gecontroleerd op deze en andere symptomen die kunnen
wijzen op een gegeneraliseerde infusiegerelateerde reactie tijdens de infusie
van onderzoeksgeneesmiddelen. Ten behoeve van de patiëntveiligheid zijn er
regels voor stopzetting aan het onderzoek toegevoegd: patiënten worden van het
onderzoeksgeneesmiddel gehaald en krijgen geen andere medicatie als er een
infusiereactie optreedt of als hun Jo-1-antilichaamconcentratie boven de 1,5
E/l uitkomt.

Bij dieronderzoek kregen sommige dieren tweemaal per week ATYR1940 toegediend
in doses die aanzienlijk hoger waren dan de doses die in dit onderzoek zullen
worden gebruikt. Bij deze dieren werden antistoffen tegen het geneesmiddel
gedetecteerd en enkele minuten na de intraveneuze toediening van ATYR1940
vertoonden ze symptomen zoals huidveranderingen, ademhalingsproblemen en een
verminderde lichamelijke activiteit. De symptomen waren bij de meeste dieren
van tijdelijke aard en er waren geen aanwijzingen van chronische long- of
spierbeschadiging. Bij een klein aantal dieren die met de hoogste dosisniveaus
werden behandeld, gingen deze symptomen op acute wijze gepaard met overlijden
of ernstige ziekte waarvoor euthanasie noodzakelijk was.

Er is een klein risico dat een patiënt tijdens het onderzoek een zeer hoge
concentratie antistoffen tegen een geneesmiddel ontwikkelt dat de werking van
eiwitten in het lichaam kan veranderen en/of een aandoening met de naam
'anti-synthetasesyndroom' kan veroorzaken. ATYR1940 kan het risico op het
krijgen van deze aandoening vergroten.

De patiënten worden regelmatig op hun longfunctie en antistoffen tegen
geneesmiddelen gecontroleerd. Ook worden ze, zoals hierboven is vermeld, uit
het onderzoek gehaald als hun Jo-1-antilichaamconcentratie boven een drempel
komt die veel lager ligt dan wat voor het anti-syntheasesyndroom als positief
wordt gezien (7 E/l wordt gezien als twijfelachtig, >= 10 E/l als positief).

ATYR1940 werd nog niet getest om te zien of het de zwangerschap beïnvloedt.
Daarom mogen patiënten niet zwanger worden of vader worden van een baby terwijl
ze aan deze studie deelnemen. Vrouwen mogen geen borstvoeding geven terwijl ze
aan deze studie deelnemen. Mannen mogen geen sperma doneren terwijl ze aan deze
studie deelnemen.

Mogelijke risico*s en bijwerkingen die verband houden met de studieprocedures

• Verzamelen van bloedstaal: het kan pijnlijk zijn als bloed uit een ader wordt
genomen. Sommige mensen worden duizelig of vallen flauw bij een bloedafname. De
patiënt kan ook een infectie krijgen (zeldzaam) of een bloeding, roodheid
of blauwe plekken hebben op de plaats van de huidprik.
• ECG: de kleverige patches die voor deze testen gebruikt worden, kunnen
huidirritatie veroorzaken.
• Spirometrie: het is mogelijk dat de patiënt moet hoesten of zich kortademig
voelt tijdens of na de test.
• MRI: Er zijn geen gekende schadelijke effecten geassocieerd met tijdelijke
blootstelling aan een sterk magnetisch veld dat gebruikt wordt door
MRI-scanners. Maar er zijn grote veiligheidsmaatregelen die in aanmerking
moeten genomen worden alvorens een MRI-scan uit te voeren of te ondergaan
(bijvoorbeeld: patiënten mogen geen metaal dragen en voorzorgsmaatregelen zijn
nodig als ze kunstlichaamsdelen of een pacemaker hebben). De patiënt kan ook
ongemak of angst voelen als hij in de MRI-scanner ligt.

Gelieve de bijsluiter voor de patiënt te raadplegen voor meer informatie over
de risico*s en bijwerkingen.

Patiënten worden gedurende de studie gemonitord voor de veiligheid, met
inbegrip van respiratoire gebeurtenissen en immuunresponsen. Een Data
Monitoring Board zal voortdurend alle veiligheidsgegevens controleren. Op alle
sites zullen onvoorziene/ongewenste gebeurtenissen behandeld worden door het
studiepersoneel dat ervaring heeft in het behandelen van patiënten met FSHD en
in het leiden van gelijkaardige klinische studies.

Op basis van de gegevens die momenteel beschikbaar zijn en de geplande
veiligheidscontroles en gezien de grote nood aan behandelingen voor FSHD, wordt
de globale baten/risicobalans voor deze studie aanvaardbaar geacht.