Effectiviteit van penfluridol (oraal lang-werkend neurolepticum) in vergelijking met orale tweede-generatie antipsychotica in patienten met een psychotische stoornis: een open label randomized controlled trial.

Schizofrenie en psychotische spectrum stoornissen zijn chronische terugkerende
en ontwrichtende stoornissen, die geassocieerd zijn met significante
afwijkingen en geleidelijke verslechtering van cognitief, psychosociaal,
beroepsmatig- en gedragsmatig functioneren.(Chien and Yip 2013) De vijfde
editie van de Diagnostic and Statistical Manual of Mental Disorders (DSM-V)
definieert schizofrenie als een syndroom wat gekenmerkt wordt door wanen,
hallucinaties, onsamenhangende spraak, chaotisch of katatonisch gedrag en
negatieve symptomen, met sociaal disfunctioneren en soms stemmingsproblemen,
allen voor een lange duur.(Tandon, Gaebel et al. 2013) Life-time prevalentie
van schizofrenie is 1%, wat zich manifesteert in de late adolescentie of vroege
volwassenheid.(Insel 2010) Met betrekking tot sterfte, bestaat er een
aanzienlijke kloof tussen de gezondheid van mensen met schizofrenie en de
algemene bevolking.(Saha, Chant et al. 2007) Zelfmoord draagt bij aan deze
verhoogde sterfte, echter verhoogd sterfterisico is ook te wijten aan een breed
scala van somatische aandoeningen en verminderde toegang tot medische
behandeling.(Saha, Chant et al . 2007)

Om de symptomen van patienten te verminderen, alsmede om hun functioneren en
kwaliteit van leven op de langere termijn te verbeteren, worden uitgebreide en
multimodale behandelingen getest.(Chien en Yip 2013) Antipsychotica worden
beschouwd als de beste behandeling voor schizofrenie.(Miyamoto , Duncan et al.
2005) Ze worden voornamelijk ingedeeld in eerste-generatie antipsychotica en
tweede-generatie antipsychotica en delen een gelijkwaardig farmacologisch
mechanisme in het blokkeren van de dopamine D2-receptor.(Miyamoto, Duncan et
al. 2005)

Terwijl farmacologische behandeling de hoeksteen en een essentieel onderdeel
van de behandeling van schizofrenie en andere psychotische stoornissen is, is
therapietrouwheid een groot probleem bij deze patiënten. De meeste studies
geven aan dat 40-75% van de patiënten stopt met het gebruik van hun orale
neuroleptica binnen een periode van één jaar. Redenen voor therapie-ontrouw
zijn onder meer een gebrek aan inzicht in de ziekte, cognitieve problemen,
bijwerkingen en negatieve houding ten opzichte van de medicatie of behandeling.
Therapie-ontrouw leidt tot een hogere incidentie van recidieven,
ziekenhuisopnames, drugs- en alcoholgebruik en suïcide.

Toen de tweede-generatie antipsychotica werden geïntroduceerd, werd deze nieuwe
klasse van geneesmiddelen aangekondigd als de eerste belangrijke stap vooruit
in de therapie van schizofrenie in 40 jaar.(Lewis and Lieberman 2008) De tweede
generatie medicijnen leken belangrijke voordelen te hebben ten opzichte van de
eerste-generatie voorgangers, waaronder betere werkzaamheid en verbeterde
verdraagbaarheid.(Lewis and Lieberman 2008) Ook werd beweerd dat de hogere
kosten van deze geneesmiddelen zouden worden gecompenseerd door een verminderd
gebruik van gezondheidszorg voorzieningen.(Lewis and Lieberman 2008)
Desalniettemin zijn de kosten van de wereldwijde antipsychoticum markt
30-voudig gestegen sinds eind jaren *80 tot meer dan 15 miljard US dollar per
jaar.(Lewis and Lieberman 2008) Daarnaast hebben meta-analyses en reviews
beperkte ondersteuning gevonden voor de superioriteit van de tweede-generatie
antipsychotica.(Lewis and Lieberman 2008) (Davis, Chen et al. 2003; Leucht,
Wahlbeck et al. 2003) Ook grote trials vinden deze superioriteit
niet.(Lieberman, Stroup et al. 2005) (Jones, Barnes et al. 2006) Als gevolg
hiervan, worden beleidsmakers in de gezondheidszorg over de hele wereld
geconfronteerd met een dilemma met betrekking tot de stijgende kosten van de
geestelijke gezondheidszorg en het ontbreken van aantoonbaar betere resultaten
bij patiënten met een psychotische stoornis.(Lewis and Lieberman 2008)

Penfluridol (merknaam: acemap) is sinds 1970 op de markt als een "uniek"
neurolepticum voor de behandeling van patiënten met schizofrenie en andere
psychotische stoornissen.(Soares and Lima 2006) Het is een eerste-generatie
antipsychoticum en is uniek in de zin dat het eenmaal per week oraal kan worden
ingenomen; alle andere orale neuroleptica moeten dagelijks worden ingenomen,
terwijl andere langwerkende neuroleptica intramusculair moeten worden
geïnjecteerd.(van Praag, Schut et al. 1971; Soares and Lima 2006) Penfluridol
is daarom zeer geschikt voor patiënten die problemen hebben met
therapietrouwheid, maar die intramusculaire injecties weigeren. Penfluridol
heeft een aangetoond superieur effect in vergelijking met placebo, en in
vergelijking met andere eerste-generatie antipsychotica toont het een
vergelijkbare werkzaamheid en verdraagzaamheid.(Soares and Lima 2006) In
vergelijking met intramusculaire depot medicatie, blijkt dat patiënten die
penfluridol gebruiken meer therapietrouw zijn.(Soares and Lima 2006)

Ondanks het grote voordeel van penfluridol wat betreft de therapietrouw, is het
oorspronkelijke farmaceutische bedrijf dat penfluridol produceerde (Jansen
Cilag), gestopt met de productie van dit eerste-generatie antipsychoticum in
2009. Reden voor dit besluit is niet bekend, maar aangenomen wordt dat de
productie is stopgezet omdat de medicatie commerciële potentie mist. Janssen
Cilag is ook producent van tweede-generatie antipsychotica (risperidon), dat
een economisch voordeel biedt voor de fabrikant. Inkomsten uit één jaar
behandeling met oraal risperidon zijn 2,25 maal zo hoog als voor penfluridol en
inkomsten uit langwerkende risperidon injecties zijn zelfs 26 maal zo hoog als
penfluridol. Dus, naast het mogelijke voordeel wat betreft therapietrouw, is
penfluridol ook goedkoper dan orale tweede-generatie neuroleptica die
tegenwoordig vaak gebruikt worden (waaronder olanzapine, quetiapine,
aripiprazol). Mogelijk als gevolg van deze lage financiële winst, is
penfluridol niet gepromoot. Vanuit een economisch oogpunt is productie van een
oud antipsychoticum dat goedkoper is dan een tweede generatie antipsychoticum
niet aantrekkelijk voor andere farmaceutische bedrijven. Ze zullen liever
investeren in een nieuw medicijn met patent dat daardoor meer rendabel is.

Gelet op het klinische belang van penfluridol, heeft het College ter
Beoordeling van Geneesmiddelen (CBG) in Nederland ervoor gezorgd dat de
productie van penfluridol wordt gegarandeerd door het verordenen van een
farmaceutisch bedrijf in Nederland. Daarom wordt penfluridol nog voorgeschreven
in Nederland bij patiënten met schizofrenie en andere psychotische stoornissen,
en wordt het middel het meest voorgeschreven bij patiënten die
therapietrouwheidsproblemen hebben. Het gebruik van penfluridol in Nederland is
toegenomen met 30% in de jaren 2006 - 2010. De reden voor deze toename van het
gebruik van penfluridol kan zijn dat (sommige) psychiaters het gebruik van
penfluridol aanmoedigen boven andere orale neuroleptica, omdat patiënten betere
therapietrouw tonen met penfluridol. Penfluridol is ook beschikbaar in andere
Europese landen, waaronder Oostenrijk, België, Frankrijk en Duitsland, maar ook
in een aantal ontwikkelingslanden (Haïti, Filippijnen) en de verwachting is dat
er een wereldwijde belangstelling voor dit middel zal zijn vanwege de lage
kosten en het wekelijkse orale doseringsschema.

Omdat bijna alle studies naar de effectiviteit van penfluridol in de jaren 1970
en 1980 werden uitgevoerd, is het onbekend of penfluridol verschilt in
therapietrouw, werkzaamheid, veiligheid en verdraagbaarheid en
kosteneffectiviteit in vergelijking met de tweede-generatie
antipsychotica.(Soares and Lima 2006) Als penfluridol leidt tot verhoogde
therapietrouw, kunnen we minder recidieven, hogere kwaliteit van leven, lager
aantal suïcides, minder (ernstige) crisissituaties en minder (on)vrijwillige
ziekenhuisopnames verwachten. Dit laatste kan een belangrijk financiële gewin
van penfluridol zijn ten opzichte van andere orale neuroleptica, aangezien
ziekenhuisopnames het grootste deel vormen van het budget in de geestelijke
gezondheidszorg. (Hoof, Knispel et al. 2012)

Deze studie zal onderzoek doen naar de verschillen in effectiviteit van
penfluridol ten opzichte van de tweede-generatie neuroleptica. Indien
penfluridol de therapietrouwheid verhoogd, zal dit leiden tot betere
behandeling en vermindering van de totale kosten voor de behandeling van
patiënten met een psychotische stoornis.

Het primaire doel van deze studie is om de tijd tot medicatie discontinuatie
van penfluridol (acemap; oraal langwerkend neurolepticum) te bepalen, in
vergelijking met de tweede generatie orale neuroleptica (olanzapine,
risperidon) met behulp van een open-label gerandomiseerde gecontroleerde trial
in 180 patiënten.

Secundaire doelen zijn het bepalen van de reden voor stopzetting van de
behandeling, de werkzaamheid, veiligheid en verdraagbaarheid, houding
ten opzichte van de medicatie, subjectief welzijn, inzicht, gezondheidszorg
gerelateerde kosten en kwaliteit van leven.

Onze hypothese is dat er significante verschillen zullen zijn in tijd tot
medicatie discontinuatie en effectiviteit van penfluridol in vergelijking met
orale tweede-generatie neuroleptica (olanzapine en risperidon) die variaties in
de werkzaamheid, veiligheid en verdraagbaarheid en kosten zullen weergeven.
Onze hypothese is dat penfluridol in vergelijking met orale tweede-generatie
neuroleptica (olanzapine en risperidon), een betere therapietrouwheid (primaire
uitkomstmaat) zal laten zien en daardoor lager gebruik van de gezondheidszorg
en dus lagere kosten. Ook veronderstellen we dat een hoger niveau van ernst van
de symptomen, meer bijwerkingen, weinig ziekte-inzicht, negatieve houding ten
opzichte van de medicatie en lager subjectief welzijn geassocieerd zijn met
lagere therapietrouwheid en daardoor geassocieerd met meer recidieven die
zullen leiden tot meer gebruik van de gezondheidszorg en dus hogere kosten.

Ontwerp: Open label, gerandomiseerd onderzoek bij 180 patiënten
Duur: 4 jaar
Follow-up: 12 maanden
Omgeving: Dit is een multicenter gerandomiseerde gecontroleerde trial in
Nederland, ondersteund door het Nederlandse Psychose Consortium. Acht
instellingen voor geestelijke gezondheidszorg zullen samenwerken: Academisch
Medisch Centrum (Amsterdam), Bavo Europoort (Rotterdam), Delta Psychiatrisch
Centrum (Poortugaal), GGZ Breburg Groep (Tilburg), GGZ Noord Holland Noord
(Heiloo), GGZ Westelijk Noord-Brabant (Halsteren), Maastricht universitair
Medisch Centrum (Maastricht) en Yulius (Rotterdam). Samen behandelen deze
centra meer dan 6000 patienten met een psychotische stoornis.

De psychiaters die de studiemedicatie voorschrijven en de patiënten zijn niet
geblindeerd voor de interventie (open label studie) vanwege de verschillende
doseringsschema's van de neuroleptica (wekelijks versus dagelijks). Maar hoewel
in theorie dit probleem overkomelijk is, hebben we gekozen voor een open label
studie vanwege de belangrijke voordelen. Een open klinische studie met zo
weinig exclusiecriteria als mogelijk lijkt het meest op de klinische
praktijk.(Fleischhacker, Keet et al. 2005) Wanneer patiënten en hun
behandelende psychiaters niet geblindeerd zijn voor de toegewezen behandeling,
weerspiegelt dit de dagelijkse klinische praktijk, waardoor het proces van
externe validiteit verhoogd wordt. Ook zal dit aanvaardbaarheid van de studie
vergroten bij patiënten en psychiaters, die tot een groep patienten zal leiden,
die
representatief is voor een normale psychiatrische populatie, waardoor de
externe validiteit verder vergroot wordt. (Kahn, Fleischhacker et al. 2008)
Ook zou de ingewikkelde logistiek van een dubbelblinde studie de haalbaarheid
van deze studie in gevaar brengen, wat leidt tot de inclusie van een
geselecteerde groep patiënten. Aangezien selectie bias één van de meest
ernstige problemen is bij de interpretatie en generaliseerbaarheid van een
studie (Fleischhacker, Keet et al. 2005), overwint dit open gerandomiseerde
ontwerp hopelijk dit bias probleem.

Ondanks de open-label kenmerken van de studie, zullen we in staat zijn om
valide resultaten te genereren, die gevolgen hebben voor de klinische praktijk.
Van alle studiemedicatie is aangetoond dat zij gunstige antipsychotische
effecten hebben. We hebben geen redenen om te geloven dat artsen en patiënten
denken dat een van deze medicijnen meer effect heeft op de positieve symptomen
dan de andere medicijnen, waardoor het placebo-effect te minimaliseren is.
Daarnaast zal in het onderzoek gegevens over de werkzaamheid, veiligheid en
verdraagbaarheid, houding ten opzichte van de medicatie, subjectief welzijn,
ziekte-inzicht, gezondheidszorg gerelateerde kosten en kwaliteit van leven
worden verzameld op baseline, na drie maanden en na 12 maanden follow-up door
getrainde beoordelaars die blind zijn voor de interventie conditie.
Demografische kenmerken zullen bij aanvang worden geregistreerd inclusief
leeftijd, geslacht, geboorteland (patiënt, vader en moeder), sociaaleconomische
status, opleidingsniveau, leeftijd van ontstaan en duur van onbehandelde
psychose. Bovendien zal de volledige psychiatrische diagnose (DSM-V) van
patiënten op alle vijf assen worden geregistreerd door de behandeld psychiater,
alsmede de datum van het eerste contact met geestelijke gezondheidszorg .
Op 2, 4, 6, 8, 10, 12 weken en 6, 9 en 12 maanden zal informatie over
therapietrouw verzameld worden vanuit de deelnemende centra. Therapietrouw zal
worden gemeten door pillen te tellen in de deelnemende instelling, waarbij
pillen die nog in de medicatiedoos zitten worden geteld. Daarnaast wordt de
Brief Adherence Rating Scale (BARS) (Byerly, Nakonezny et al. 2008) gebruikt,
welke wordt afgenomen door de psychiatrisch verpleegkundigen. Zij kunnen niet
worden geblindeerd voor de interventieconditie aangezien het noodzakelijk is te
weten welke medicatie wordt gebruikt om deze variabelen scoren. Dit komt omdat
penfluridol wekelijks wordt ingenomen, terwijl de andere geneesmiddelen
dagelijks worden ingenomen. Gezien deze feiten, is totale blindering van deze
beoordeling niet haalbaar. Belangrijk is dat alle beoordelaars onafhankelijk
zijn, niet zijnde artsen die de patienten behandelen of één van de betrokken
onderzoekers. De bloedspiegel van de gebruikte medicatie zal worden bepaald om
de therapietrouw op baseline, na drie maanden en na twaalf maanden follow-up te
beoordelen en analyseren.

Randomisatie
Computer gegenereerde randomisatie gebeurt per instelling, met behulp van het
programma Research Randomizer (www.randomizer.org) (Urbaniak en Plous 2013)
volgens een 2:1:1 verdeling in 3 groepen: (a) penfluridol groep of (b)
olanzapine groep of (c) risperidon groep. Aan de hand van een power-analyse
(zie C1 Onderzoeksprotocol paragraaf 4.4 sample size berekening) worden 90
patiënten gerandomiseerd in groep (a) en worden 90 patiënten gerandomiseerd in
groep (b) of groep (c). Wanneer patiënten olanzapine gebruiken kunnen ze niet
worden gerandomiseerd in groep (b) en worden ze gerandomiseerd in groep (a)
penfluridol wekelijks of groep (c) risperidon dagelijks. Hetzelfde geldt
wanneer de patiënten risperidon gebruiken; ze kunnen dan niet worden
gerandomiseerd in groep (c) en worden gerandomiseerd in ofwel groep (a)
penfluridol wekelijks of (b) olanzapine dagelijks.

Groep (a) krijgt penfluridol eenmaal per week oraal, groep (b) krijgt olanzapine eenmaal daags oraal en groep (c) krijgt of risperidon eenmaal daags oraal, zoals voorgeschreven door de behandelend psychiater volgens de richtlijnen voor het voorschrijven van medicatie. Als aanpassing van de dosering nodig is volgens de behandelend psychiater, zijn deze toegestaan als deze vallen binnen richtlijnen voor het voorschrijven van medicatie.

Patienten die aan deze studie deelnemen, ondergaan 3 extra onderzoeken. Deze
bestaan elk uit een interview, lichamelijk onderzoek en bloedafname. In Bijlage
4 van E1. Informatiebrief voor de proefpersoon, staat een stroomdiagram met
alle extra onderzoeken die worden gedaan. Op 0, 2, 4, 6, 8, 10, 12 weken en 6,
9 en 12 maanden wordt door de behandelend verpleegkundige tijdens reguliere
controles gevraagd naar het gebruik van de studiemedicatie.

De belasting van dit onderzoek is minimaal omdat de extra onderzoeksmomenten
worden ingepland aansluitend aan reguliere controle afspraken. Ook zijn de
risico's van dit onderzoek minimaal omdat de studiemedicatie die gebruikt
wordt, medicatie betreft die op dit moment ook in reguliere behandeling van
patienten met een psychotische stoornis gebruikt wordt. Bijwerkingen van alle
studiemedicatie is bekend bij de behandelend psychiater en adequate behandeling
hiervan indien nodig is mogelijk.