Ontwikkeling van nieuwe klinische eindpunten voor toetsing plichtige interventie studies bij
patiënten met matige leeftijdgebonden macula degeneratie (LMD) - MACUSTAR

Leeftijdgebonden maculaire degeneratie (AMD) treft bijna 30% van de oudere
bevolking en verloopt langzaam van vroege AMD tot tussentijdse AMD (iAMD) en
uiteindelijk laat stadium AMD met ernstig en vaak onomkeerbaar visueel verlies
in een tijdsbestek van (meer dan) een decennium. Bevolkingsveroudering zal
leiden tot een aanzienlijke toename van de AMD-prevalentie. Vandaag is AMD in
de late fase de belangrijkste oorzaak van blindheid bij ouderen in
geïndustrialiseerde landen en treft meer dan 2,5 miljoen patiënten in de
Europese Unie (EU) wat resulteert in directe jaarlijkse kosten van meer dan 2
miljard euro.4
Om de aanzienlijke last van late AMD te verminderen, zullen nieuwe interventies
moeten worden ontwikkeld die de progressie van iAMD naar late AMD stoppen of
vertragen. Om dit te doen, worden klinische eindpunten gevalideerd .Op dit
moment zijn effectieve behandelingsopties alleen beschikbaar voor neovasculaire
AMD (namd) en zelfs dan blijft het nog steeds een visusbedreigende ziekte als
gevolg van het risico op sub-retinale bloedingen of atrofie en de ontwikkeling
van fibrose op lange termijn.
Met betrekking tot atrofische late AMD (geografische atrofie, GA) is een
beperkt aantal agentia in doorlopende fase III CT's zonder bevestigend bewijs
van werkzaamheid tot nu toe. Aangezien GA een vergevorderd stadium van AMD is
met onomkeerbaar verlies van fotoreceptoren en ernstig verlies van
gezichtsvermogen in gevallen van foveale betrokkenheid, wordt een herstel van
de visuele functie niet verwacht wanneer de patiënten dit stadium van de ziekte
bereiken. Daarom is er momenteel geen therapeutische interventie om de
progressie naar late fase AMD uit te stellen of te stoppen. Vanuit het oogpunt
van de volksgezondheid bestaan **daarom twee hoofddoelstellingen: 1) een
oplossing vinden voor de vaak klinisch relevante en in het algemeen
progressieve visuele beperking van patiënten met iAMD in situaties met weinig
licht en weinig contrast, en 2) de iAMD-patiënten identificeren die lopen het
risico progressie te vertonen tot in de late fase van het AMD om hen te
behandelen voorafgaand aan onomkeerbare gezichtsschade en mogelijk blindheid.

Hoewel er goede aanwijzingen zijn dat patiënten met iAMD een verminderde
visuele functie hebben, is het niet bekend in welke mate deze invloed op het
leven van de patiënt kan hebben, noch kan het betrouwbaar worden gemeten en
gekwantificeerd. Het is ook onbekend of er specifieke risicofactoren zijn in de
populatie van iAMD-patiënten die een snellere progressie veroorzaken tot late
stadia van de ziekte dan patiënten zonder deze eventuele risicofactoren.
Daarom vereist de succesvolle ontwikkeling van iAMD-interventies gevalideerde
functionele, morfologische en patiëntgerapporteerde eindpunten voor gebruik in
CT's, die klinisch zinvol moeten zijn en worden geaccepteerd door regelgevende
instanties. Daarnaast moeten functionele achteruitgang in iAMD en specifieke
risicofactoren voor de progressie van iAMD naar late AMD beter worden
gekarakteriseerd om het gedrag van toekomstige iAMD-CT's te informeren en
verbeteren.

Gezien deze context zal de klinische studie van MACUSTAR gericht zijn op iAMD
om gegevens te genereren over de visuele beperking van iAMD en de impact ervan
op het leven van patiënten, evenals gegevens over functionele, structurele en
door de patiënt gerapporteerde resultaten (PRO's) met progressie van iAMD tot
laat AMD. Deze gegevens zullen leiden tot gevalideerde klinische eindpunten
voor toekomstige iAMD-CT's.
Om dit te bereiken, zullen verschillende, maar complementaire functionele
testen, multimodale retinale beeldvorming en hulpmiddelen voor het evalueren
van verschillende relevante aspecten van door de patiënt gerapporteerd
functioneren in de studie worden gebruikt. Deze multimodale benadering heeft
tot doel klinische eindpunten te ontwikkelen die alleen of in combinatie als
surrogaat-uitkomsten dienen voor de progressie van iAMD naar AMD in een laat
stadium. Bovendien zullen PRO's worden getest bij iAMD-patiënten, en door deze
te combineren met de functionele testen die worden uitgevoerd onder lage
luminantie, zullen functionele eindpunten patiëntrelevant zijn en dat ook
gegevens over de 'minimaal belangrijke verschillen' van de tests beschikbaar
zullen zijn. referentiewaarden zullen worden ontwikkeld voor de PRO's, die
toekomstige innovatieve kosteneffectiviteitsmodellen zullen opstellen en
essentieel zullen zijn voor toekomstige evaluaties van gezondheidstechnologie.

In de klinische MACUSTAR-studie zullen ook structurele veranderingen in de tijd
bij iAMD-patiënten en structurele verschillen tussen de AMD-stadia worden
beoordeeld met behulp van geavanceerde beeldvormingstechnieken. Bovendien
zullen structurele gegevens van AMD-patiënten en van patiënten zonder AMD of
alleen ouderdomsveranderingen worden vergeleken. Dit zal de karakterisatie van
de ziektevolutie mogelijk maken, het vaststellen van structureel-functionele
correlaties en de identificatie van point-of-no-return in de ziekteprogressie.
Vervolgens kunnen structurele biomarkers worden geïdentificeerd en gevalideerd
als klinische eindpunten voor toekomstige klinische onderzoeken die de
voortgang van iAMD beoordelen.

Ten slotte zullen de functionele, structurele en PRO's-gegevens worden
gecombineerd met de genetische en demografische gegevens die in het onderzoek
zijn verzameld, waardoor een breder begrip van het iAMD-stadium, relevante
risicofactoren en een betere voorspelling van ziekteprogressie wordt verkregen.

2.1 Primaire doelstellingen
2.1.1 Cross-sectional part
• Technische evaluatie van de functionele en structurele uitkomstmaten die tot
kwalificatie van biomarkers kunnen leiden
door regelgevende instanties en bedrijven
2.1.2 Longitudinaal deel,Follow up
• Beoordeling van het prognostisch vermogen van veranderingen in gevoeligheid
van het netvlies (zoals gemeten door microperimetrie) voor de progressie van
iAMD naar late AMD (nAMD en GA).

2.2 Secundaire doelstellingen
2.2.1 Cross-sectional part
• Correlatie analyse tussen structurele en functionele uitkomstmaten met de
nieuwe 'visuele stoornis in lage luminantie (VILL)' en 5Q-5D-5L PROM's ter
ondersteuning van patiëntrelevantie van uitkomstmaten.
• Om de AMD-stadia en AMD-controleproblemen te evalueren
• Een database opzetten met transversale gegevens van controles (geen AMD),
vroege, intermediaire en late AMD-patiënten met functionele, structurele en
patiëntgerelateerde uitkomstbeoordelingsgegevens.
2.2.2 Longitudinaal deel,Follow up
• Beoordeling van de AMD. Uitkomstmaten in deze beoordelingen zijn:
o Functionele uitkomstmaten: Lage Luminantie, Gezichtsscherpte (LLVA),
verdwijnende optotypen, gezichtsscherpte, contrastgevoeligheid, absolute
drempel, snelheid van staafgemedieerde donkere aanpassing, leesprestaties, en
scotopische en mesopische gevoeligheden door fundusgestuurde microperimetrie.
o Structurele uitkomstmaten: gebaseerd op multimodale retinale beeldvorming
inclusief spectrale domein optische coherentietomografie (SD-OCT), confocale
scanning laser oftalmoscopie (cSLO), fundus autofluorescentie (FAF), waarop
gegeneraliseerde retinale biomarkers zoals verandering in drusen volume, of
verandering in belasting of reticulaire pseudodruses evenals gelokaliseerde
retinale biomarkers zoals focale veranderingen in specifieke SD-OCT-banden
zullen worden beoordeeld.
• Een database opstellen met follow-up gegevens van iAMD-proefpersonen met
functionele, structurele en vragenlijst uitkomsten.

Het onderzoek bestaat uit twee hoofdonderdelen: een cross sectional en
longitudinaal deel.
cross sectional : vier groepen van patiënten met verschillende stadia van AMD
(vroeg, intermediair, laat en geen AMD) zullen worden opgenomen.
Langsgedeelte: een groep iAMD-onderwerpen wordt gedurende een periode van 10
jaar gevolgd.

De klinische MACUSTAR-studie is een low-interventionele studie, die geen
therapeutische interventies zal testen. Alle gebruikte apparaten worden al in
de studielanden op de markt gebracht of zijn marktklaar. Aangezien bijna alle
beoordelingen en procedures (behalve voor FA en bloedafname) niet-invasief
zijn, kunnen de meeste bijwerkingen (AE) te wijten zijn aan de spontane
progressie van de onderliggende ziekte of het optreden van bijkomende ziekten.

Bloedafname zal worden uitgevoerd tijdens het baselinebezoek en voor
proefpersonen met iAMD die jaarlijks daarna deelnemen aan de longitudinale
studie. De normale kleine risico's die samenhangen met bloedafname zijn:
hematoom op de injectieplaats; een lokaal beperkte ontsteking; en, in zeer
zeldzame gevallen, een bloedstolsel (trombose).

De enige invasieve beoordeling gepland in het kader van de klinische
MACUSTAR-studie is FA (fluoresceïne angiografie) . Deze diagnostische
beoordeling zal echter alleen worden uitgevoerd bij een beperkt aantal
deelnemers, waarbij de onderzoeker hetvermoeden heeft van klinische progressie
van AMD naar een laat stadium en specifiek naar de NAMD. FA wordt als nodig
beschouwd, omdat het de huidige gouden standaard is in de klinische praktijk om
de diagnose van nAMD vast te stellen en moet worden gekwalificeerd voor de
meeste momenteel beschikbare openbaar terugbetaalde behandelingen voor nAMD in
EU-landen. In een retrospectieve beoordeling van alle bijwerkingen van
intraveneuze natriumfluoresceïne-injectie (n = 11 898) bij personen die tussen
juni 1998 en juni 2004 fluoresceïne-angiografie ondergingen, werden in totaal
132 bijwerkingen (ADR) geregistreerd, die allemaal werden geclassificeerd als
mild tot matig , met de meest voorkomende bijwerkingen die misselijkheid en
braken zijn. Er werden geen ernstige bijwerkingen of sterfgevallen gemeld .