Een gerandomiseerd, dubbelblind fase 3-onderzoek naar pembrolizumab (MK-3475) in combinatie met epacadostat (INCB024360) of placebo bij deelnemers met urotheelcarcinoom die niet in aanmerking komen voor cisplatine (KEYNOTE-672/ECHO-307)

1. Histologisch of cytologisch bevestigde diagnose hebben van gevorderde/niet-reseceerbare (inoperabele) of gemetastaseerde urotheelkanker van het nierbekken, de ureter, blaas of urethra. Zowel overgangscel- als gemengde overgangs-/niet-overgangscelhistologieën (overwegend overgang) zijn toegestaan. Deelnemers met niet-urotheelkanker van de urinewegen mogen niet deelnemen.
2. Meetbare ziekte hebben op basis van RECIST 1.1, zoals beoordeeld door de onderzoeker/radioloog van het lokale centrum.
3. Niet in aanmerking komen voor ontvangst van cisplatinegebaseerde combinatietherapie, gebaseerd op het voldoen aan ten minste één van de volgende criteria:
a. ECOG performancestatus (PS) van 2 binnen 14 dagen voorafgaand aan randomisatie (het aandeel deelnemers met een ECOG PS van 2 zal worden beperkt tot ongeveer 50% van de totale populatie)
b. Creatinineklaring (CrCl) (gecalculeerd of gemeten) < 60 ml/min maar * 30 ml/min
c. Audiometrisch gehoorverlies van graad * 2 volgens CTCAE v.4.0
d. Perifere neuropathie van graad * 2 volgens CTCAE v.4.0
e. Hartfalen van klasse III volgens New York Heart Association (NYHA) (bijlage 6)
4. Weefsel hebben afgestaan voor PD-L1-analyse, afkomstig van een gearchiveerd weefselmonster of nieuw verkregen kernnaald- of excisiebiopt van een tumorlaesie die niet eerder is bestraald. Deelnemers zullen worden uitgesloten als PD-L1-status niet kan worden bepaald.
5. Niet eerder behandeld zijn met systemische chemotherapie voor gevorderde/niet-reseceerbare (inoperabele) of gemetastaseerde urotheelkanker
a. Adjuvante, op platina gebaseerde chemotherapie na radicale cystectomie, met terugval > 12 maanden sinds voltooiing van de therapie, is toegestaan.
OF
b. Neoadjuvante, op platina gebaseerde chemotherapie, met terugval > 12 maanden sinds voltooiing van de therapie, is toegestaan.
Demografie
6. * 18 jaar oud zijn op de dag van ondertekening van het informatie- en toestemmingsformulier.
7. Een PS hebben van 0, 1 of 2 op de ECOG-performanceschaal binnen 14 dagen voorafgaand aan randomisatie.
Mannelijke deelnemers:
8. Een mannelijke deelnemer dient akkoord te gaan met het gebruik van een voorbehoedmiddel zoals beschreven in bijlage 5 van dit protocol, gedurende de behandelingsperiode en ten minste 120 dagen na de laatste dosis in de onderzoeksbehandeling, en gedurende deze periode af te zien van het doneren van sperma.
Vrouwelijke deelnemers:
9. Een vrouwelijke deelnemer komt in aanmerking voor deelname als zij niet zwanger is, geen borstvoeding geeft en voldoet aan ten minste één van de volgende voorwaarden:
a.) Een vrouw die niet vruchtbaar is
OF
b.) Een vruchtbare vrouw die akkoord gaat met het volgen van de anticonceptierichtlijnen in bijlage 5, gedurende de behandelingsperiode en ten minste 120 dagen na de laatste dosis in de onderzoeksbehandeling.
Informatie en toestemming
10. De deelnemer geeft schriftelijk geïnformeerde toestemming voor het onderzoek.
Laboratoriumwaarden
11. Een adequate orgaanfunctie aantonen. Alle laboratoriumwaarden voor screening dienen binnen 14 dagen voorafgaand aan randomisatie te worden verzameld.

1. Een ziekte hebben die geschikt is voor plaatselijke therapie met curatieve intentie.
2. Een bekende bijkomende maligniteit hebben die progressie vertoonde of actieve behandeling vereiste in de afgelopen 3 jaar.
3. Bekende actieve uitzaaiingen in het centraal zenuwstelsel (CZS) en/of carcinomateuze meningitis hebben.
4. Een actieve auto-immuunziekte hebben waarvoor in de afgelopen 2 jaar systemische behandeling vereist was (d.w.z. met gebruik van ziektemodificerende middelen, corticosteroïden of immunosuppressiva).
5. Een diagnose hebben van immunodeficiëntie of systemische therapie ontvangen met steroïden of een andere vorm van immunosuppressieve therapie binnen 7 dagen voorafgaand aan toediening van de eerste dosis in de onderzoeksbehandeling.
6. Een voorgeschiedenis hebben van (niet-infectieuze) pneumonitis waarvoor behandeling met steroïden vereist was, of momenteel pneumonitis hebben.
7. Een actieve infectie hebben die systemische behandeling vereist.
8. Een bekende voorgeschiedenis hebben van humaan immunodeficiëntievirus (HIV). HIV-testen zijn niet vereist, tenzij deze verplicht zijn door plaatselijke gezondheidsinstanties.
9. Een bekende voorgeschiedenis hebben van of positief testen op actieve hepatitis B (reactief voor het hepatitis B-oppervlakteantigeen [HBsAg]) of hepatitis C (HCV RNA). Opmerking: Voor bepaling van geschiktheid dienen testen te worden uitgevoerd.
10. Een voorgeschiedenis hebben van een maagdarmaandoening of procedure die naar het oordeel van de onderzoeker de opname van orale geneesmiddelen kan beïnvloeden.
11. Een voorgeschiedenis hebben of aanwezigheid aantonen van een afwijkend elektrocardiogram (ECG) dat naar het oordeel van de onderzoeker klinisch betekenisvol is.
12. Een voorgeschiedenis hebben van of huidige aanwijzingen hebben voor een aandoening, behandeling of afwijkende laboratoriumwaarde die de resultaten van het onderzoek zou kunnen verstoren, de deelname gedurende de hele onderzoeksduur voor de deelnemer zou kunnen belemmeren of die naar het oordeel van de behandelend onderzoeker niet in het beste belang van de deelnemer is.
13. Bekende psychiatrische of aan middelenmisbruik gerelateerde stoornissen hebben die het naleven van de onderzoeksvereisten zouden kunnen belemmeren.
14. Een WOCBP met een positieve zwangerschapstest op urine binnen 72 uur voorafgaand aan randomisatie.
15. Zwanger zijn of borstvoeding geven of verwachten een kind te krijgen of te verwekken binnen de verwachte duur van het onderzoek, van het moment van screeningbezoek tot en met 120 dagen na de laatste dosis pembrolizumab en epacadostat/overeenstemmende placebo.
Eerdere/gelijktijdige therapie
16. Eerdere behandeling ontvangen hebben met een anti-PD-1-, anti-PD-L1-, anti PD-L2-middel, IDO1-remmer of een op een andere stimulerende of co-inhibitoire T-cel-receptor gericht middel (bv. CTLA-4, OX 40, CD137), of een ander antilichaam of geneesmiddel dat gericht is op T-cel-costimuleringsroutes in de adjuvante of gevorderde/gemetastaseerde setting.
17. Eerdere systemische antikankerbehandeling ontvangen hebben, waaronder onderzoeksmiddelen, binnen 4 weken voorafgaand aan randomisatie.;18. Eerdere radiotherapie ontvangen hebben binnen 2 weken voorafgaand aan het begin van de onderzoeksbehandeling. Deelnemers moeten hersteld zijn van alle bestralingsgerelateerde toxiciteiten en geen corticosteroïden nodig hebben. Een uitspoeling van 1 week is toegestaan voor palliatieve bestraling (* 2 weken radiotherapie) voor niet-CZS-ziekte.
19. Een levend vaccin ontvangen hebben binnen 30 dagen voorafgaand aan de eerste dosis onderzoeksgeneesmiddel.
20. Behandeling met een MAOI, melatoninesupplement of UGT1A9-remmer ontvangen hebben binnen 21 dagen voorafgaand aan het begin van de behandeling, of verwachte behoefte aan één van deze verboden medicaties tijdens de behandelingsfase.
21. Een voorgeschiedenis hebben van serotoninesyndroom na ontvangst van serotonerge geneesmiddelen.
22. Ernstige overgevoeligheid (* graad 3) hebben voor de onderzoeksbehandeling (pembrolizumab en epacadostat) en/of één of meerdere van de bestanddelen ervan.
Eerdere/gelijktijdige ervaring in klinisch onderzoek
23. Momentele of eerdere deelname aan een studie naar een onderzoeksmiddel, of gebruik van een onderzoekshulpmiddel, binnen 4 weken voorafgaand aan de eerste dosis van de onderzoeksbehandeling.