Een klinische studie met twee doses van een selectieve p38 MAP kinaseremmer, VX-745, om de effecten te evalueren van een 12-weken durende, orale, tweemaal daagse dosering op de hoeveelheid amyloïd plaque, gemeten met kwantitatieve dynamische 11C-PiB positieve emissie tomografie (PET) amyloïd scanning

De ziekte van Alzheimer (AD) is een progressieve hersenziekte die resulteert in
een verslechterde cognitieve functie, zoals geheugen en nadenken, en die
uiteindelijk leidt tot het verslechteren van iemands vermogen om eenvoudige
dagelijkse taken uit te voeren. De beschikbare behandelingen geven een bepaalde
periode verlichting van de symptomen maar voorkomen, noch vertragen neuronaal
verlies en de onvermijdelijke progressie van de ziekte. Het belang van
microglia-gedreven ontsteking in het centraal zenuwstelsel van de menselijke
ziekte van Alzheimer en de rol van p38 MAPK bij het regelen van de microglia
werden onlangs gedefinieerd. VX-745 bindt aan de ATP-bindingszijde van p38 MAPK
en remt competitief het kinase. Niet-klinische gegevens over VX-745 suggereren
dat het een therapeutisch effect kan hebben bij patiënten met
ontstekingsziekten van zowel het perifere als het centrale zenuwstelsel.

Het primaire doel is het bepalen van het effect van behandeling met VX-745
gedurende 12 weken op de hoeveelheid amyloïd plaque , gemeten met Dynamische
11C-PiB (Koolstof-11 gelabeld Pittsburgh Compound B) PET Amyloïd Scanning bij
patiënten met milde cognitieve stoornis door de ziekte van Alzheimer (*MCI door
AD*) of een licht stadium van de ziekte van Alzheimer (AD).

De secundaire doelen zijn:
- Een PK/PD model ontwikkelen voor VX 745 en reductie van de hoeveelheid
amyloïd plaque als er een effect op de hoeveelheid amyloïd plaque wordt
waargenomen.
- Een preliminaire evaluatie verkrijgen van de veiligheid en van de tolerantie
van VX-745 bij patiënten met MCI of AD.
- Gegevens verkrijgen over de effecten van VX-745 op de synaps-functie, bepaald
door magneto-encefalografie (MEG) en resting state functionele Magnetic
Resonance Imaging (RSfMRI).

Dit is een fase IIa, monocenter, meervoudige dosis, open-label studie van
VX-745 (40 mg of 125 mg), toegediend tweemaal daags gedurende 12 weken bij
proefpersonen met een bevestigde diagnose van MCI of AD.

Van zodra bevestigd is dat de proefpersoon in aanmerking komt voor de studie en vóór de eerste dosis van VX-745 zullen de proefpersonen willekeurig worden toegewezen tot één van beide VX-745 dosisgroepen. De onderzoekers en de patiënten zullen de dosissterkte niet kennen. Dosering zal starten op dag 1 na het vervolledigen van alle procedures op de baseline. Tijdens de behandelperiode zullen de proefpersonen op dag 14, 28, 56 en 84 naar het ziekenhuis terugkomen. Een follow-upbezoek zal 14 (±3) dagen na de laatste dosis van VX-745 uitgevoerd worden. Dynamische PET-scanning met volledige kwantitatieve analyse zal op de baseline en op het einde van de behandeling uitgevoerd worden.

Op basis van de momenteel beschikbare klinische en niet-klinische gegevens en
de geplande monitoring wordt de algemene risico-baten verhouding als
aanvaardbaar beschouwd.

Verwachte voordelen

De huidige studie is het eerste klinische onderzoek met VX-745 in de ziekte van
Alzheimer. Beschikbare behandelingen voorzien gedurende een bepaalde periode
verlichting van de symptomen maar voorkomen, noch vertragen neuronaal verlies
en de onvermijdelijke progressie van de ziekte. Niet-klinische gegevens over
VX-745 suggereren dat het een therapeutisch effect kan hebben bij patiënten met
ontstekingsziekten van zowel het perifere als het centrale zenuwstelsel.

Mogelijke bijwerkingen van het studiegeneesmiddel

Het studiegeneesmiddel wordt VX-745 genoemd. Dit middel kan de volgende
bijwerkingen veroorzaken:
- hoofdpijn
- verkoudheid
- gastro-enteritis (ontsteking van de maag en de dunne darm)
- diarree
- duizeligheid
- slapeloosheid
- dyspnoe (kortademigheid)
- myalgie (spierpijn)
- buikpijn
- verhoogde leverenzymen, markers van mogelijke leverbeschadiging
- afname van koorts en ontsteking waardoor tekenen van een infectie gemaskeerd
kunnen worden
- faryngitis (keelontsteking) en rinitis (ontsteking van het neusslijmvlies).

Gekende risico*s van de studieprocedures
* Bloedafname: het kan pijnlijk zijn als er bloed wordt afgenomen. Sommige
mensen worden duizelig of vallen flauw als bloed wordt afgenomen. Sommige
mensen kunnen ook een infectie (zeldzaam), bloeding, roodheid of blauwe plekken
krijgen op de plaats waar het bloed wordt afgenomen.
* ECG: de pleisters die gebruikt worden, kunnen huidirritatie veroorzaken.
* MEG: er zijn heel weinig bekende risico*s van MEG (magneto-encefalografie).
Het kan beklemmend of angstaanjagend zijn voor iemand die vatbaar is voor
dergelijk gevoel om in het toestel zitten, maar in tegenstelling tot een
MRI-toestel heeft een MEG-toestel niet de vorm van een tunnel en dit risico is
zeldzaam. In theorie is er ook een kans op lekkage van de vloeistof die
gebruikt wordt om de magneten in het toestel af te koelen, maar er zijn
beveiligingen in het toestel ingebouwd om schade te voorkomen.
* PET-scan: de proefpersonen zullen blootgesteld worden aan een kleine
hoeveelheid radioactiviteit van de tracer van de PET-scan. Het risico van de
dosis straling van dit onderzoek wordt als klein beschouwd. Hoewel deze dosis
straling door de huidige richtlijnen als aanvaardbaar wordt beschouwd, stapelt
het effect van straling zich op tijdens uw leven. Een stijging in de
hoeveelheid straling die u krijgt boven de natuurlijke achtergrondstraling een
risico inhoudt om later ernstige en mogelijk fatale aandoeningen te krijgen,
met inbegrip van kanker. Het is ook mogelijk dat u, hoewel dit zeer
onwaarschijnlijk is, een allergische reactie krijgt op het radioactieve
bestanddeel dat voor deze scan wordt gebruikt. Sommige mensen hebben pijn,
roodheid of zwelling op de injectieplaats.
* MRI-scan: er zijn geen bekende bijwerkingen van de blootstelling aan een
krachtig magnetisch veld dat door MRI-scanners wordt gebruikt. Er worden
strikte veiligheidsmaatregelen genomen voordat een MRI-scan wordt uitgevoerd.

Risico voor het ongeboren kind
Als de patiënt een man is met een vrouwelijke partner die zwanger kan worden,
zal hem gevraagd worden om minstens één van de volgende contraceptieve methoden
te gebruiken vóór de eerste dosis op dag 1 tot 7 dagen na de laatste dosis van
het studiegeneesmiddel: totale onthouding, sterilisatie of condoomgebruik.

Een vrouw kan niet aan deze studie deelnemen als ze zwanger is, van plan is om
tijdens de studie zwanger te worden of borstvoeding geeft. Als de patiënt een
vrouw is en nog steeds zwanger kan worden, zal haar gevraagd worden om minstens
één van de volgende contraceptieve methoden te gebruiken vóór de eerste dosis
op dag 1 tot 7 dagen na de laatste dosis van het studiegeneesmiddel: totale
onthouding, anticonceptie pil (of 'prikpil'), spiraaltje of condoomgebruik.

Risico van straling
Röntgenstraling of straling uit radioactieve stoffen kan genen beschadigen.
Deze beschadiging van genen kan leiden tot kanker of een aangeboren afwijking.
Bij de hierboven genoemde stralingsdosis zal er geen sprake zijn van andere
bijwerkingen van straling zoals roodheid van de huid of haaruitval.

Gelieve het informatieformulier te raadplegen voor meer informatie over de
risico*s en de bijwerkingen.

De patiënten zullen tijdens de hele studie op veiligheid gemonitord worden. Het
studiepersoneel in alle centra zal onverwachte/ongewilde gebeurtenissen
aanpakken. Zij zijn gespecialiseerd in het aanpakken van patiënten met AD en in
het uitvoeren van gelijkaardige klinische studies.