Primaire doelen:1) De veiligheid beoordelen van 4 verschillende CHMI transmissie blokkerende protocollen in gezonde, malariavrije vrijwilligers die worden blootgesteld aan malaria2) Vaststellen welk CHMI transmissie blokkerend protocol het meest…
ID
Bron
Verkorte titel
Aandoening
- Protozoa-infectieziekten
Synoniemen aandoening
Betreft onderzoek met
Ondersteuning
Onderzoeksproduct en/of interventie
Uitkomstmaten
Primaire uitkomstmaten
- Frequentie en ernst van klachten in de studiegroepen.
- Prevalentie van gametocyten in de studiegroepen.
Secundaire uitkomstmaten
- Piek-concentratie en tijdspunt van piek-concentratie van gametocyten middels
qRT-PCR.
- De 'area under the curve' van gametocyten dichtheid versus tijd.
- Beoordeling van de dynamiek van gametocyt commitment, rijping en sex-ratio.
Achtergrond van het onderzoek
Malaria is een van de dodelijkste infectieziekten ter wereld die wordt
veroorzaakt door de parasiet Plasmodium. Ondanks reeds geboekte vooruitgang in
de malariabestrijding, waren er in 2013 nog steeds 200 miljoen mensen
geïnfecteerd met malaria en 0,6 miljoen sterfgevallen, met name kinderen onder
de 5 jaar. Naast de grote klinische draaglast van de ziekte vormt malaria ook
een ernstige bedreiging voor de economische ontwikkelingen van de endemische
landen die veelal kampen met grote armoede. Deze ziekte blijft zich razendsnel
verspreiden door het ontbreken van een goed werkend vaccin tegen malaria en de
dalende effectiviteit van de geregistreerde anti-malariamiddelen. Deze daling
wordt veroorzaakt door de opkomende resistentie van de parasiet tegen
malariamedicatie.
Malaria transmissie blokkerende vaccins (TBV*s) en transmissie blokkerende
medicatie zorgen ervoor dat de ontwikkeling van de malariaparasieten in de
muggen wordt onderbroken. TBV*s gaan een belangrijke rol spelen in de afname
van malaria infecties, bij het tegengaan van resistentie tegen
anti-malariamiddelen en de koers bepalen richting de volledige uitroeiing van
malaria. Een passend evaluatiemodel zal de klinische ontwikkeling van
transmissie blokkerende interventies in hoog tempo versnellen. Controlled Human
Malaria lnfections (CHMls) zijn al jaren lang belangrijke methodes in het
onderzoek naar malaria vaccins en bij medicijnen gericht tegen
pre-erythrocytaire of asexuele malariaparasieten.
Het primaire doel van deze studie is een Controlled Human Malaria Infection
Transmission model (*CHMI-trans*) of *challenge model* te ontwikkelen. Dit
model evalueert de effectiviteit van vaccins, biologics (monoclonale
antilichamen, of mAbs) en malaria-transmissie blokkerende medicijnen, via het
beoordelen van de besmettelijkheid van de Plasmodium falciparum (Pf)
gametocytendragers voor Anopheles muggen.
Doel van het onderzoek
Primaire doelen:
1) De veiligheid beoordelen van 4 verschillende CHMI transmissie blokkerende
protocollen in gezonde, malariavrije vrijwilligers die worden blootgesteld aan
malaria
2) Vaststellen welk CHMI transmissie blokkerend protocol het meest geschikt is
voor inductie van stabiele gametocytemie bij detecteerbare dichtheden middels
qRT-PCR
Secundaire doelen:
1) Het bepalen van de dynamiek van gametocyten *commitment*, rijping en
geslachtsverhouding middels moleculaire markers voor seksuele stadia
2) Vaststellen van het tijdpunt van optimale gametocyten dichtheid in het
CHMI-trans model.
Onderzoeksopzet
Dit is een singel center, open label, gerandomiseerde sprorozieten challenge
studie.
In totaal worden 40 vrijwilligers willekeurig verdeeld in vier groepen (n=8) en
onder gecontroleerde omstandigheden(CHMI) blootgesteld aan malaria middels
beten van 5 Plasmodium falciparum geïnfecteerde muggen (3D7 clone). Vervolgens
wordt behandeling gestart om gametocytemie te induceren (behandeling 1, DT1) en
om de pathogene asexuele parasieten te elimineren terwijl de gametocyten
onaangetast blijven (behandeling 2, DT2). Aan het einde van de studie krijgen
alle vrijwilligers een definitieve behandeling volgens nationale richtlijnen
(end treatment, ET) om de genezing van alle malariaparasieten te verzekeren.
Wanneer een malaria infectie is vastgesteld by 18S qPCR positief bij een
dichtheid van 5,000 par/ml, dan worden groep 1 en 2 behandeld met een sub
curatieve dosis sulfadoxine-pyrimethamine (SP) (SP low, 500mg/25mg). Groepen 3
en 4 krijgen een sub curatieve dosis piperaquine (Pip low, 480 mg). Het
dagelijks afnemen van bloedmonsters moet gedetailleerde analyse van gametocyten
hoeveelheden, gametocyten sex ratio en ex vivo gametocyten fitheid doen kunnen
bepalen. Door tweemaal daags bloed af te nemen wordt het initieel klaren van de
parasitemie zorgvuldig gemonitord. Na DT1 krijgen de vrijwilligers een
curatieve behandeling (DT2) als er een recrudescentie optreedt, of op dag 21 na
de challenge infectie. Recrudescentie van asexuele parasitemie wordt zorgvuldig
gemonitord tot parasieten hoeveelheden 1500 par/ml bereiken met 18S qPCR,
waarna de curatieve behandeling wordt gestart (DT2). Vrijwilligers in groep 1
(SP low/SP high) worden behandeld met sulfadoxine-pyrimethamine (1000mg/50mg)
en groep 2 (SP low/Pip high) met piperaquine (960mg). De vrijwilligers in groep
3 (Pip low/Pip high) worden behandeld met piperaquine (960mg) en groep 4 (Pip
low/SP high) met sulfadoxine-pyrimethamine (1000mg/50mg). Er is aangetoond dat
de dosering van DT2 de asexuele parasitemie curatief behandeld, terwijl de
immature en mature gametocyten onaangetast blijven. Alle vrijwilligers krijgen
op dag 42 een definitieve behandeling (ET) volgens de nationale richtlijnen met
atovaquone/proguanil (Malarone®), om de radicale klaring van alle
parasietenstadia te verzekeren. Wanneer een vrijwilliger 18S qPCR en Pfs25
qRT-PCR negatief blijft gedurende 7 dagen na DT1, krijgt de vrijwilliger een
definitieve behandeling met Malarone® en geldt einde van de studie voor deze
vrijwilliger.
Onderzoeksproduct en/of interventie
Alle vrijwilligers zullen een malaria challenge infectie ondergaan doormiddel van blootstelling aan 5 beten van geinfecteerde muggen met Plasmodium falciparum (3D7 clone).
Inschatting van belasting en risico
De studie is geassocieerd met een periode van intensieve follow-up (tot twee
bezoeken per dag) met frequente bloedafnamen. Omdat het onmogelijk is om te
voorspellen wanneer een deelnemer een positieve qPCR en of een potentiele
rerudescensie zal ontwikkelen, is het onmogelijk om het exacte aantal follow-up
bezoeken aan te geven. Het maximum aantal bezoeken en bloed afnamen zal 50
zijn. Het totaal afgenomen bloed in de studie periode zal niet meer zijn dan
500ml. Daarnaast zal er af en toe lichamelijk onderzoek worden gedaan en worden
deelnemers gevraagd om een dagboek bij te houden.
Algemeen / deelnemers
Geert Grooteplein 28
Nijmegen 6525 GA
NL
Wetenschappers
Geert Grooteplein 28
Nijmegen 6525 GA
NL
Landen waar het onderzoek wordt uitgevoerd
Leeftijd
Belangrijkste voorwaarden om deel te mogen nemen (Inclusiecriteria)
1. Proefpersonen hebben een leeftijd van * 18 en * 35 jaar en verkeren in goede gezondheid.
2. De proefpersoon heeft voldoende begrip van de onderzoek procedures en is bereid zich aan de voorschriften te
houden.
3. De proefpersoon is bereid een vragenlijst over de informatiebrief te maken en kan alle vragen juist beantwoorden.
4. De proefpersoon moet in staat zijn om goed met de onderzoeker te communiceren, moet beschikbaar en bereid
zijn om alle onderzoeksbezoeken af te leggen, moet binnen 10 kilometer van het studie centrum wonen of
gedurende de studie periode in een hotel dicht bij het studie centrum verblijven (van dag 5 na challenge infectie
tot 2 opeenvolgende negatieve qPCR, welke minstens 24 uur van elkaar zijn gemeten.
5. De proefpersoon moet in Nederland blijven gedurende de challenge periode, niet naar een malaria-endemisch land reizen gedurende de hele studie periode en 24 uur per dag bereikbaar zijn op zijn/haar mobiele telefoon gedurende de studie periode.
6. De proefpersoon moet ermee akkoord gaan dat de huisarts op de hoogte wordt gesteld en moet een verzoek tot
vrijgave van medische informatieve over contra-indicaties voor deelname aan het onderzoek tekenen.
7. De proefpersoon mag geen bloed geven bij Sanquin of voor andere doeleinden gedurende de studie periode, en
voor een bepaalde periode na afloop van de studie, die overeenkomt met de huidige richtlijnen van Sanquin.
8. Vrouwelijke proefpersonen stemmen in met het gebruik van effectieve contraceptie gedurende het onderzoek,
en geven geen borstvoeding gedurende de onderzoeksperiode.
9. De proefpersoon mag geen intensieve lichamelijke inspanning verrichten (disproportioneel aan de normale dagelijkse activiteit of normale sport activiteiten) gedurende de malaria challenge periode.
10. Er is schriftelijk geïnformeerde toestemming verkregen.
Belangrijkste redenen om niet deel te kunnen nemen (Exclusiecriteria)
1. Enige voorgeschiedenis van of bij screening tekenen van klinisch significante symptomen of afwijkende laboratoriumwaardes die suggestief zijn voor een systemische ziekte of psychiatrische aandoening die de veiligheid of gezondheid van de vrijwilliger tijdens de studie in gevaar zou kunnen brengen of de interpretatie van de studieuitslagen kan bemoeilijken.
1.1 Een lichaamsgewicht van <50 kg of een Body Mass Index (BMI) <18.0 of >30.0 kg/m2 tijdens de screening.
1.2 Een geschat 10-jaarsrisico op fatale cardiovasculaire ziekte *5% volgens het Systematic Coronary Risk Evaluation-systeem (SCORE); een voorgeschiedenis van, of bij screening aanwijzingen voor klinisch significante aritmieën, verlengde QT-tijd of andere klinisch significante ECG afwijkingen; of een positieve familie anamnese voor cardiovasculaire incidenten in een eerste- of tweedegraads familie lid onder de leeftijd van 50 jaar.
1.3 Voorgeschiedenis van functionele asplenie, bloedingsstoornissen, bloeddyscrasie, inclusief sikkelcelanemie, sikkelcel-trait, thalassemie, thalassemie-trait, of G6PD-deficiëntie.
1.4 Voorgeschiedenis van epilepsie in de vijf jaar voor aanvang van de studie, ook als de proefpersoon op het moment van de screening geen medicatie meer gebruikt.
1.5 Positieve HIV, HBV of HCV screening test.
1.6 Chronisch gebruik van immuunsupressiva, antibiotica, of andere immuunmodulerende middelen binnen 3 maanden van begin van de studie (met uitzonderding van inhalatie corticosteroiden of orale anti-histamines) of te verwachten gebruik van deze middelen tijdens de studie.
1.7 Enige recente of actuele systemische behandeling met een antibiotica of medicijn met potentiële anti-malaria activiteit (chloroquine, doxycycline, tetracycline, piperaquine, benzodiazepine, flunarizine, fluoxetine, tetracycline, azithromycin, clindamycin, erythromycin, hydroxychloroquine, etc.) (toegestane tijdsbestek voor gebruik naar keuze van de onderzoeker).
1.8 Voorgeschiedenis van een maligniteit van enig orgaansysteem (met uitzondering van het lokaal basaalcelcarcinoom van de huid) in de afgelopen 5 jaar.
1.9 Enige voorgeschiedenis van behandeling voor psychiatrische aandoeningen door een psychiater gedurende een jaar voor aanvang van de studie.
1.10 Voorgeschiedenis van drugs of alcohol misbruik met gevolgen voor dagelijks sociaal functioneren in de periode van een jaar voor aanvang van de studie, of een positieve urine toxicologie voor cocaïne of amfetamines tijdens screening of inclusie, of positieve urine toxicologie voor cannabis bij inclusie.
2. Voor vrouwelijke proefpersonen: positieve urine zwangerschapstest bij screening of bij baseline.
3. Voorgeschiedenis van malaria, positieve serologie voor P. falciparum, of eerdere deelname aan een malaria (vaccin) studie.
4. Bekende contra-indicaties- of overgevoeligheid (inclusief co-medicatie) voor gebruik van sulfadoxine pyrimethamine, piperaquine, chloroquine, Malarone®, artemether-lumefantrine, primaquine of een voorgeschiedenis van hevige (allergische) reactie tegen muggenbeten.
5. Deelname aan een andere klinische studie in de 30 dagen voor aanvang van de studie of tijdens de studie periode.
6. Deelnemers mogen geen werknemer of student zijn van de afdeling medische microbiologie of de afdeling interne geneeskunde van het Radboudumc.
7. Alle andere aandoeningen of situaties die naar inzicht van de onderzoeker de proefpersoon een onacceptabel risico op schade geven, of waardoor de deelnemer niet aan de eisen van het studie protocol kan voldoen.
Opzet
Deelname
In onderzoek gebruikte producten en hulpmiddelen
Opgevolgd door onderstaande (mogelijk meer actuele) registratie
Geen registraties gevonden.
Andere (mogelijk minder actuele) registraties in dit register
Geen registraties gevonden.
In overige registers
| Register | ID |
|---|---|
| EudraCT | EUCTR2016-001379-66-NL |
| CCMO | NL56659.091.16 |
| Ander register | will follow |