Metformine en sitagliptine bij patienten met gestoorde glucose tolerantie en een recente TIA of een lichte beroerte - veiligheid en verdraagzaamheid

Gestoorde glucosetolerantie, een voorstatium van diabetes mellitus, is bij meer
dan een derde van de patiënten met een transient ischemic attack (TIA) of
herseninfarct aanwezig en is geassocieerd met een tweemaal verhoogd risico op
een (recidief) herseninfarct. De onderliggende mechanismen van deze associatie
zijn niet precies duidelijk, maar zijn oa insulinresistentie,
endotheeldysfunctie, dyslipidemie, chronische inflammatie en een verhoogde
stollingsneiging.

Farmacologische interventies verminderen de progressie naar type 2 diabetes bij
10-60% van de mensen met gestoorde glucosetolerantie. Leefstijl veranderingen
lijken minstens net zo effectief te zijn als medicamenteuze behandeling, maar
deze zijn vaak moeilijk succesvol vol te houden, en leefstijl advies moet
regelmatig worden herhaald.

Het veelgebruikte medicijn metformine is een biguanide dat de
insulinegevoeligheid en de perifere opname van glucose verbetert en de
hepatische glucose output vermindert.

Een eerder door ons verricht fase II onderzoek liet zien dat behandeling met
metformine bij deze patienten veilig is en de glucosehuishouding verbeterd,
maar vaak leidt tot met name gastrointestinale bijwerkingen waardoor 1/4 van de
patienten de behandeling vroegtijdig staakte. Langzamer opbouwen van de
medicatie en betere informatie mbt de bijwerkingen verbetert mogelijk de
therapietrouw.

Recente studies met nieuwe antidiabetica zoals sitagliptine bij patienten met
een gestoorde glucosetolerantie hebben laten zien dat deze behandeling met
minder bijwerkingen gepaard gaat dan metformine. Of dit ook voor onze
patientengroep geldt is niet duidelijk.

We willen de effectiviteit, uitvoerbaarheid en veiligheid vergelijken van zowel
metformine en sitagliptine bij patiënten met een TIA of een klein herseninfarct
en gestoorde glucosetolerantie. We willen nagaan of langzamer opbouwen van
metformine en betere informatievoorziening leidt tot minder bijwerkingen en een
betere therapietrouw en of sitagliptine een goede alternatieve behandeling is
voor metformine.

Ook willen we met een follow-up van 5 jaar de incidentie van diabetes mellitus
type II en andere cardiovasculaire aandoeningen zoals TIA, beroerte,
hartinfarct en perifere vaatziekten onderzoeken in deze groep patienten.

Het is een gerandomiseerde, gecontroleerde, open-label fase II studie, met
geblindeerde uitkomstevaluatie in meerdere centra.

Patiënten worden gerandomiseerd voor een behandeling met metformine, sitagpliptine of >geen metformine> in een 1:1:2 ratio voor 6 maanden. Patiënten gerandomiseerd voor metformine zullen starten met een dosis van 2dd 500mg. Dit zal langzaam worden opgebouwd in 6 weken tijd naar een dagelijkse dosering van 2dd 1000mg (week 1: 2dd 500mg, week 4: 2dd 850mg, week 6: 2dd 1000mg). Als de patiënten hinderlijke bijwerkingen ondervinden bij een hogere dosering, moet de vorige dosis worden ingenomen en na 1 week opnieuw geprobeerd op te hogen. Patiënten gerandomiseerd voor sitagliptine zullen behandeld worden met een dagelijkse dosering van 1dd100mg.

In het kader van het onderzoek zal de patiënt na de inclusie in de studie en
bij 6 maanden op de poli terug komen voor een bloedafname voor nuchter glucose
en lipidenprofiel (2x 8ml) en een orale glucose tolerantietest. Daarnaast zal
een vragenlijst over therapietrouwheid en bijwerkingen worden ingevuld en een
kort lichamelijk onderzoek (bestaande uit een bloeddrukmeting, meten van
lengte, gewicht en middelomtrek) worden verricht. Daarnaast nemen we driemaal
telefonisch contact met de patiënt op om te achterhalen of er sprake is van
bijwerkingen en ter ondersteuning van het opbouwen van de medicatie en/of het
volhouden van de behandeling. Bij inclusie en na 6 maanden zullen we extra
bloed (3x8ml) afnemen voor het bepalen van biomarkers van inflammatie,
hypercoagulabiliteit en endotheeldysfunctie.

Ook zullen de patienten en/of de huisarts jaarlijks gebeld worden gedurende 5
jaar met de vraag of de patient diabetes mellitus type II of andere hart- en
vaatziekten heeft ontwikkeld.

Mogelijke bijwerkingen van metformine zijn:
- Maag-darmklachten zoals misselijkheid, braken of diarree.
- Verminderde eetlust
- Een metaal smaak aan het begin van de behandeling
- Een zeer zeldzame bijwerking is een verhoogde zuurgraad van het bloed
(lactaatacidose). Deze bijwerkingen treden met name op bij patienten met
ernstige ziekten van de nier, lever, hart of longen of bij patienten die al
eerder een lactaatacidose hebben gehad. Om deze reden mogen patienten met een
van deze aandoeningen niet meedoen aan het onderzoek.
Deze klachten komen bij ongeveer 10% van de patiënten voor en gaan meestal
binnen 6 weken vanzelf weer over. Om de kans op bijwerkingen te minimaliseren
zal de metformine langzaam worden opgehoogd.

Mogelijke bijwerkingen van sitagliptine zijn:
- Hoofdpijn
- Spierpijn
- Griep-achtige klachten
- Ontsteking van de alvleesklier (zeer zeldzaam)
- Allergische reactie (zeer zeldzaam)