Een [18F]FB-IL2 PET-scan van tumorinfiltrerende T-cellen als ondersteuning voor behandelbeslissingen bij patiënten met een uitgezaaid melanoom

Immunotherapie beoogd het immuunsysteem van de kankerpatiënt te stimuleren om
zelf de tumoren te bestrijden. Cytotoxische T-cellen spelen hierbij een
belangrijke rol, aangezien deze cellen de vernietiging van tumorcellen in gang
kunnen zetten.
Tumorcellen kunnen zich echter verdedigen door de T-cellen te inactiveren.
Immunotherapie beoogt om T cellen te activeren onder andere door de remming van
de T-cellen door tumorcellen op te heffen. Ipilimumab is een standaard
behandeling voor patiënten met een uitgezaaid melanoom sinds 2012 en wordt nu
ook getest bij andere tumortypen. Helaas reageert maar 10-20% van de
melanoompatiënten op ipilimumab en kunnen potentieel levensbedreigende
bijwerkingen optreden. De behandeling is ook erg duur: ¤80.000,- voor 4 infusen
per patiënt. Na ipilimumab, zijn ook andere vormen van immunotherapie, namelijk
pembrolizumab, nivolumab en de combinatie behandeling van ipilimumab en
nivolumab goedgekeurd als behandeling van het gemetastaseerd melanoom. Indien
in een vroeg stadium kan worden bepaald welke patiënten op de behandeling
reageren, kunnen ineffectieve behandelingen tijdig worden gestopt, bijwerkingen
worden voorkomen en onnodige kosten worden bespaard. In dit project willen we
hiervoor een PET scan ontwikkelen, waarmee de infiltrerende T-cellen in het
hele lichaam kunnen worden afgebeeld. Aanwezigheid van T-cel infiltratie in de
tumor is een indicatie voor een effectieve behandeling, maar T-cel infiltratie
in normale weefsels kan leiden tot (ernstige) bijwerkingen. Er zijn toenemend
aanwijzingen dat de effectiviteit van deze therapieën afhankelijk is van het
succesvol infiltreren van de tumor door geactiveerde T cellen.

Als cytotoxische T cellen worden geactiveerd, gaan ze receptoren produceren,
waaraan het geneesmiddel Proleukin (interleukine-2; IL2) kan binden. Wij hebben
een kortlevend radioactief label aan Proleukin gekoppeld, waardoor de speurstof
[18F]FB-IL2 ontstaat. We hebben in muizen en ratten laten zien dat [18F]FB-IL2
bindt aan de IL2 receptoren op geactiveerde T-cellen en dat dit met een PET
scan kan worden afgebeeld. In dit project willen we [18F]FB-IL2 PET beschikbaar
maken voor gebruik in patiënten en aantonen dat deze techniek ook in patiënten
T-cel infiltratie in de tumor kan detecteren. Hiertoe zullen we het PET signaal
correleren met het aantal geactiveerde T-cellen in tumorbiopten. De [18F]FB-IL2
opname in gezonde weefsels zal worden gerelateerd aan bijwerkingen.

In de eerste patienten (maximaal 5) die worden geincludeerd in de studie wordt
een biodistributie onderzoek verricht om de veiligheid van de tracer te
beoordelen. Ook wordt in deze patienten de optimale scantijd bepaald. In de
hoofdstudie (fase 2) worden 25 patiënten met stadium IV gemetastaseerd melanoom
3-wekelijks behandeld met ipilimumab, de combinatie van ipilimumab en nivolumab
of pembrolizumab, of 2-wekelijks behandeld met nivolumab conform de standaard
patiëntenzorg. Patiënten krijgen een [18F]FB-IL2 PET scan op week 0 (baseline)
en week 2 van de behandeling met immunotherapie. In fase 2 van het onderzoek
worden twee biopten en 4 bloedmonsters genomen om de scan data te kunnen
correleren aan het aantal infiltrerende T-cellen. Bijwerkingen van
immunotherapie worden, waar mogelijk, gerelateerd aan de [18F]FB-IL2 opname in
normale weefsels en indien bijwerking in huid of dikke darm optreden kan hier,
indien patiënt hiervoor toestemming heeft verleend, een biopt van genomen
worden. De respons op de behandeling wordt geëvalueerd op basis van reguliere
CT scans, die gemaakt worden in week 12 en 16.

De interventie is een [18F]FB-IL2 PET-CT scan die alle patiënten tweemaal zullen ondergaan.

Patiënten ontvangen hun standaard behandeling. In het kader van de studie
worden 2 extra PET scans gemaakt en zullen in fase 1 van het onderzoek 14
bloedmonsters en in fase 2 van het onderzoek 2 bloedmonsters en 2 biopten
worden afgenomen. Deze procedures kunnen meestal worden gecombineerd met de
reguliere bezoeken van de patiënt aan het ziekenhuis. De biopten worden genomen
van makkelijk toegankelijke metastasen. Bij de PET scans wordt radioactief
gelabelde IL2 geïnjecteerd. De stralingsbelasting voor de patiënt is daarbij
vergelijkbaar met andere reguliere scans (CT, PET, SPECT) en is verwaarloosbaar
t.o.v. de stralingsdosis ten gevolge van radiotherapie. De dosis gelabelde IL2
die wordt toegediend is maximaal 50 *g en is ca. 2,5% van de normale
therapeutische dosis Proleukin. Bijwerkingen worden dan ook niet verwacht.