AMACING studie: Preventie richtlijnen Contrastnefropathie: zinvol en kosteneffectief?

Contrast geïnduceerde nefropathie (CIN) is een bijwerking na het intravasculair
toedienen van jodiumhoudend
contrastmiddel. Het is gedefinieerd als een stijging (>25% of >44*mol/l) van
het serum kreatinine binnen 48-72 uur na het toedienen van jodiumhoudend
contrastmiddel en is meestal reversibel: het serum kreatinine normaliseert
meestal spontaan binnen twee weken. In sommige gevallen echter is er een
verhoogd risico op nier morbisditeit (dialyse) en mortaliteit. Het is niet
duidelijke of er een causaal verband bestaat tussen CIN en dit verhoogd risico
of dat een verhoogd risico inherent is aan patiënten met risico op CIN.

CIN is asymptomatisch en er is geen behandeling voor. Daarom ligt de nadruk op
preventie. In de meeste landen zijn er CIN preventie richtlijnen opgesteld en
deze worden op de meeste radiologische afdelingen toegepast. In Nederland
bestaan er momenteel twee preventierichtlijnen contrastnefropathie, uitgegeven
door CBO (Centraal BegeleidingsOrgaan) en VMS (Veiligheids Management Systeem).

De CIN preventie rischtlijnen streven ernaar patiëntveiligheid te verbeteren
door eerst die patiënten te identificeren die een verhoogd risico hebben op CIN
(voornamelijk patiënten met chronische nierinsufficiëntie), en deze vervolgens
profylactische intraveneuze hydratie te geven (met normale zoutoplossing 4-12
uur voor en 4-12 uur na blootstelling aan jodiumhoudend contrastmiddel).

De introductie en implementatie van deze richtlijnen heeft een enorme impact op
de belasting van patiënt en zorgstelsel. In Nederland alleen al krijgen
jaarlijks een geschatte 100 000 tot 150 000 patiënten de profylactische
behandeling, hetgeen jaarlijks in totaal meer dan 50 miljoen Euro kost. Gezien
de constante groei van zowel contrastprocedures als de vergrijzende populatie,
is het duidelijk dat deze getallen in de toekomst alleen maar zullen stijgen.

De profylactische behandeling die de richtlijnen voorschrijven is gebaseerd op
de consensus van de meningen van experts dat de behandeling zinvol is.
Wonderlijkerwijze is de effectiviteit van deze behandeling echter nog nooit
behoorlijk getoetst. Grote gerandomiseerde gecontroleerde studies waarin
profylactische hydratie wordt vergeleken met een groep die geen profylactische
hydratie ontvangt zijn tot op de dag van vandaag niet uitgevoerd, en baseline
CIN incidenties in onbehandelde populaties is niet bekend. Het is daarom niet
duidelijk of profylactische hydratie ook daadwerkelijk zijn doel berijkt en CIN
voorkomt.

Ook is het zo dat studies die het effect van diverse profylactische hydratie
protocollen evalueren zich zonder uitzondering richten op CIN in plaats van
klinisch relevante uitkomstmaten te hanteren. Omdat CIN zelf asymptomatisch is,
is het van belang te bepalen of profylactische hydratie een preventief effect
heeft op klinisch relevante uitkomstmaten zoals dialyse en mortaliteit, die
soms met CIN geassocieerd worden. Bij voorbeeld: zelfs wanneer profylactische
hydratie CIN incidentie zou verminderen, zou het kunnen dat de intraveneuze
hydratie slechts serum kreatinine verdund zodat het CIN maskeert, zonder een
beschermend effect op de nierfunctie te hebben. Eerder werd aangetoond dat
hydratiestatusveranderingen inderdaad serum kreatinine waarden beïnvloeden,
maar een verdunningseffect van profylactische hydratie in relatie tot CIN is
tot op heden nog niet onderzocht.

Aan de andere kant is het van belang te weten dat profylactische intraveneuze
hydratie niet zonder risico is. Er kunnen milde tot zware complicaties
optreden: van flebitis tot pulmonair oedeem met mogelijk dodelijke gevolgen.
De patiënten die volgens de richtlijnen worden geselecteerd voor een verhoogd
risico op CIN * risicofactoren behelsen onder andere een verminderde
nierfunctie, hoge leeftijd, diabetes en hartfalen * zijn extra gevoelig voor
zulke complicaties van intraveneuze hydratie. Het risico van profylactische
hydratie in deze populatie is nog niet in kaart gebracht, en er wordt geen
rekening mee gehouden in de geldende richtlijnen.

Het lijkt aannemelijk dat de bestaande hydratiestatus van een patiënt bepalend
is voor het effect van intraveneuze hydratie: dezelfde behandeling zou
voordelig kunnen zijn voor ondervulde patiënten, maar problemen geven bij
patiënten die een normale hydratiestatus hebben of overvuld zijn. Het belang
van hydratiestatus voor het effect van profylactische hydratie is echter nog
niet onderzocht in het kader van CIN.

Het mechanisme waardoor profylactische hydratie de nierschade door
contrastmiddelen zou voorkomen is niet duidelijk, omdat het mechanisme waarbij
contrastmiddelenin de klinische setting schade aan de zouden nieren brengen
onduidelijk is. Bovendien is er aangetoond dat de biologische variatie van
serum kreatinine in patiënten met chronische nierinsufficiëntie die géén
contrast toegediend krijgen niet te onderscheiden is van CIN. De vraag, die ook
in recente literatuur steeds vaker wordt gesteld, is of CIN meer is dan een
asymptomatische verhoging van serum kreatinine zonder enig prognostische
impact, en niet significant verschillend van de kreatinine variaties die
gemeten worden in groepen die geen contrastmiddelen krijgen toegediend.

Recente onderzoeken waarin patiënten met chronische nierinsufficiëntie die
intravasculair contrast toegediend kregen werden vergeleken met patiënten die
geen contrast kregen, vonden geen verband tussen stijging in serum kreatinine
(CIN) en contrasttoediening. Het is zelfs zo dat men suggereert dat nierschade
na intra-arteriële contrasttoediening niet door contrast, maar door
cholesterolembolisatie zou worden veroorzaakt hetgeen resulteert van de erosie
van atheromateuse plakken door de catheter die in zulke procedures wordt
gebruikt. .

Wellicht is het van belang dat relatief recent het gebruik van monomeer,
non-ionische, laag-osmolaire contrastmiddelen * met minder toxische
eigenschappen dat *traditionele* contrastmiddelen - hun intrede hebben gemaakt
en nu breed gebruikt worden, met als gevolg een verandering van het landschap
dat CIN heet.

Om patiëntveiligheid effectief te verbeteren is het belangrijk de onderliggende
mechanismen van CIN en de geassociëerde morbiditeit en mortaliteit te
identificeren en te onderscheiden: of het nu biologische variatie van serum
kreatinine, nierschade of cholesterol embolisatie betreft; of er een causal
verband kan worden gevonden tussen deze factoren en intravasculaire toediening
van jodiumhoudende contrastmiddelen; en of profylactische intraveneuze
hydratie deze zaken kan voorkomen zonder meer risico met zich mee te brengen
dan het verwijderd. Dit, in het kort, zijn de doelstellingen van de AMACING
studie.

Achtergrond nader onderzoek naar het effect van verschillen in het traject
bloedafname op laboratoriumuitslagen:
Het traject afname profmonsters (bloed en urine) voor de AMACING studie
verloopt niet altijd op exact dezelfde manier. In het kader van de AMACING
studie wordt er bv veel rekening gehouden met patiënt belasting, en daarom
wordt er regelmatig bloed afgenomen op het tijdstip en de plek waar reeds bloed
wordt afgenomen of waar al een ingang is (denk aan ingang katheter op de
vaatkamer via de lies arterie, en ingang contrast infuus in arm vene op de CT
kamer).
Er werd eerder aangetoond dat sommige bloedwaarden (voorspelbaar) verschillen
wanneer men de bloedmonsters op verschillende manieren verzamelt. Echter is dit
niet bekend voor (alle) waarden die gemeten worden voor de AMACING studie. Om
onze resultaten beter te kunnen interpreteren & presenteren is het van belang
te weten welke bepalingen verschillen en in welke mate.

De AMACING studie heeft als doel de (kosten)effectiviteit van de door de
richtlijnen voorgeschreven intraveneuze profylactische hydratie te evalueren in
de preventie van: CIN, verminderde nierfunctie, nierschade, 30-dagen
morbiditeit en mortaliteit; rekening houdend met eventuele complicaties die
intraveneuze hydratie met zich meebrengt.

Daarnaast zullen we pogen de volgende vragen beantwoorden:
I. Beïnvloed biologische variatie de CIN incidentie die in de praktijk wordt
gemeten?
II. Beschermt profylactische hydratie de nierfunctie en voorkomt het
nierschade, of verdunt het alleen serum kreatinine, zo de stijging maskerend
die anders als CIN zou worden gediagnosticeerd?
III. Heeft intraveneuze hydratie een positief effect in alle patiënten of
alleen in patiënten met een verminderd circulerend volume (gedehydraared) op
het moment van contrasttoediening?
IV. Draagt cholesterol embolisatie bij aan CIN?
V. Bestaat er een dose-response verband tussen jodiumhoudend contrastmiddel
toediening en CIN, nierfunctie, nierschade, en 30-dagen morbiditeit en
mortaliteit?

nader onderzoek naar het effect van verschillen in het traject bloedafname op
laboratoriumuitslagen:
Er werd eerder aangetoond dat sommige bloedwaarden (voorspelbaar) verschillen
wanneer men de bloedmonsters op verschillende manieren verzamelt. Echter is dit
niet bekend voor (alle) waarden die gemeten worden voor de AMACING studie. Om
onze resultaten beter te kunnen interpreteren & presenteren is het van belang
te weten welke bepalingen verschillen en in welke mate.

Prospectieve non-inferioriteit gerandomiseerde gecontroleerde studie waarin
profylactische intraveneuze hydratie met normale zoutoplossing volgens de
richtlijnen wordt vergeleken met een controle groep die geen profylactische
hydratie krijgt. Patiënten worden gerandomiseerd gebruikmakend van
stratificaties voor verschillende subgroepen.

In plaats van een interventie betreft deze studie het weglaten van profylactische behandeling. Patiënten die volgens de richtlijnen een verhoogd risico hebben op CIN en die zijn doorverwezen voor profylactische hydratie zullen worden gerandomiseerd naar: Groep 1. Standaard zorg profylactische behandeling - intraveneuze hydratie met normale zoutoplossing (0.9% NaCl) 4-12 uur voor en 4-12 uur na toediening van intravasculair jodiumhoudend contrast. Groep 2. Geen profylactische intraveneuze hydratie.

Patiënt Belasting
Naast de belasting van standard zorg, is de extra patiënten belasting van
patiënten die meedoen aan de AMACING studie als volgt:
- Bloedmonsters
2-3 bloedmonsters van 17.5ml zullen worden afgenomen op de dag van de
contrastprocedure. Hiervoor zijn géén extra venapuncties nodig: het bloed kan
via de reeds aangelegde infuustoegang voor contrasttoediening of intraveneuze
hydratie worden afgenomen. Van patiënten die geen intraveneuze hydratie
krijgen zullen 2 monsters worden afgenomen: voor en na de contrastprocedure.
Van patiënten die wel intraveneuze hydratie krijgen zullen 3 monsters worden
afgenomen: voor de start van de behandeling, na de pre-hydratie, en na de
post-hydratie.;
Om te evalueren of verschillende manieren van bloedmonsterverzameling ook een
effect hebben op laboratoriumuitslagen zullen we ca 10 patiënten - patiënten
die intra-arterieel contrast toegediend zullen krijgen - vragen om en extra
bloedafname toe te staan van 10-20ml dmv venapunctie en een vingerprik. Wij
zullen dit vragen VOORDAT de patiënt toestemt deel te nemen aan de AMACING
studie.
Daarnaast zal bij elke vervolgafspraak 17.5ml bloed worden afgenomen: op 2-5,
10-14 en 28-32 dagen na de contrastprocedure.
- Urinemonsters
2-3 urinemonsters zullen worden verzameld op de dag van de contrastprocedure.
Van patiënten die geen intraveneuze hydratie krijgen zullen 2 monsters worden
afgenomen: voor en na de contrastprocedure. Van patiënten die wel intraveneuze
hydratie krijgen zullen 3 monsters worden afgenomen: voor de start van de
behandeling, na de pre-hydratie, en na de post-hydratie. Het eerste
urinemonster kan vanuit thuis worden meegenomen.
Daarnaast zal bij elke vervolgafspraak een urinemonster worden ingenomen, die
vanuit thuis kan worden meegenomen: op 2-5, 10-14 en 28-32 dagen na de
contrastprocedure.
- Lichaamsmetingen
We zullen de lichaamslengte van de patiënt eenmalig meten.
Bloeddruk, hartslag, bio impedantie en gewicht zullen we op elk meetmoment
meten: voor de contrastprocedure /pre-hydratie, na de pre-hydratie, na de
contrast procedure /post-hydratie, en 2 op 2-5, 10-14 en 28-32 dagen na de
contrastprocedure.
- Vragenlijsten
We zullen patiënten vragen 5 x een vragenlijst in te vullen: voor en na de
behandeling en op elke vervolgafspraak. Het invullen van de vragenlijst zal
telkens niet meer dan 15 minuten in beslag nemen.
Bloed en urine monsters zullen worden opgeslagen bij de MUMC Biobank gedurende
maximal 10 jaar.
Patiënten worden gevraagd extra bezoeken af te leggen aan ons ziekenhuis voor
dit onderzoek. Het bezoek op 2-5 dagen alsook een bloedmonster van 5 ml is
standaard zorg voor patiënten met risico op contrastnefropathie. Het bezoek en
5ml bloedafname op 10-14 dagen is standaard zorg voor patiënten die
contrastnefropathie hadden op dag 2-5; Het bezoek en 5ml bloedafname op 28-32
dagen is standaard indien de nierfunctie nog steeds afwijkend was op dag 10-14.


Patiënt risico
Het risico dat de patiënt heeft door deelname in de AMACING studie is het
risico van het weglaten van profylactische hydratie, aangezien het risico van
de afname van bloed en urine verwaarloosbaar is. Het daadwerkelijke risico van
het weglaten van profylactische hydratie is onbekend; de recente literatuur
lijkt er echter op te wijzen dat dit risico minimaal is.
Alsook eerder omschreven is de risicoschatting volgens de richtlijnen
voornamelijk gebaseerd op nierfunctie: een eGFR afkapwaarde van <60 ml/min/1.73
m2 in combinatie met risicofactoren wordt momenteel gehanteerd voor het
toedienen van profylactische hydratie. In Nederland heeft 5.3% van de populatie
chronische nierinsufficiëntie stadium 3, dwz een eGFR 30-60 ml/min/1,73m2 , en
daarvan heeft naar schatting minder dan een derde een eGFR onder de 45
ml/min/1,73m2.
De European Society of Urogenital Radiology heft in 2011 haar CIN
preventierichtlijn vernieuwd met de indicatie dat profylactische hydratie
overbodig is bij patiënten met een eGFR *45 ml/min/1.73m2 die intraveneuze
contrasttoediening krijgen. Recente risicoanalyses laten zien dat intraveneuze
contrasttoediening geen nefrotoxisch risico met zich meebrengt bij een
nierfunctiewaarde boven de 30ml/min/1.73m2. En inderdaad wordt er consistent
een 0-incidentie van dialyse en mortaliteit gerapporteerd na intraveneuze
contrasttoediening, zelfs bij patiënten met ernstige nierinsufficiëntie
(eGFR<30) en bij weglaten van profylactische hydratie. Meer dan 70% van alle
contrastprocedures gebeurt met intraveneuze contrasttoediening; daarom
impliceren deze resultaten dat profylactische hydratie overbodig is in het
grootste gedeelte van de populatie die de behandeling nu nog krijgt. Dit is ook
het grootste gedeelte van de patiënten die wij in onze studie willen includeren
* een geschatte 75% - waarvan dus wordt gedacht dat ze geen enkel risico lopen
door deelname aan de studie en het weglaten van profylactische hydratie.
De overige 25% van de patiënten die wij willen includeren in de studie lopen
wellicht risico op CIN: sommigen hebben een eGFR 30-44 ml/min/1.73m2, en
sommigen zullen intra-arteriële contrasttoediening krijgen. Het risico op CIN
voor de eerste groep lijkt niet erg verhoogd te zijn. Een Een gebundeld
overzicht van studies met jodiumhoudende contrasttoediening zonder
profylactische hydratie gaf een CIN incidentie van 3.9% (30/760): 25 van de 30
patiënten met CIN hadden een eGFR van *45 ml/min/1.73 m2, en de baseline eGFR
van de overige 5 CIN patiënten is niet gepubliceerd.
Wat betreft de tweede groep: zelden worden gevallen van dialyse en mortaliteit
gerapporteerd na CIN en intraveneuze contrasttoediening, maar deze worden wel
gerapporteerd na intra-arteriële contrasttoediening. De gedachte heeft lange
tijd geheerst dat intra-arteriële contrasttoediening meer risico met zich
meebrengt dan intraveneuze contrasttoediening. Ook deze gedachte, echter, wordt
recentelijk weerlegd in de literatuur. Een recente studie vond geen verschil in
risico op CIN na intra-arteriële of intraveneuze contrasttoediening wanneer er
werd gecorrigeerd voor patiënt gerelateerde risicofactoren. Meerdere studies
vonden geen verhoogde kans op CIN na intra-arteriële dan na intraveneuze
contrasttoediening, en een studie gaat helemaal tegen alle voorgaande
publicaties in en rapporteerde een hogere kans op morbiditeit en mortaliteit na
intraveneuze contrasttoediening.
Kortom, het is niet duidelijk of een verhoogde kans op dialyse of mortaliteit
nu voortkomt uit contrasttoediening en CIN, of uit inherente risicoprofielen
van de patiëntenpopulatie die bestudeerd wordt. Een populatie die een procedure
met intra-arteriële contrasttoediening nodig heeft of die profylactische
hydratie moet krijgen volgens de richtlijnen, heeft wellicht een inherent
verhoogd risico. Alleen chronische nierinsufficiëntie zelf * het hoofdcriterium
waarop de richtlijnen risico schatten * brengt al een verhoogd risico op
mortaliteit, hartziekten, vaatziekten en nierfalen.
Een causaal verband tussen een stijging in serum creatinine na
contrasttoediening (oftewel CIN) en nadelige gevolgen is niet aangetoond. Een
recente meta-analyse door McDonald et al van 157 140 contrastprocedures vond
geen verschil in de incidentie van CIN, dialyse of overlijden tussen
patiëntenpopulaties die wel of geen contrast kregen toegediend: 7.2% CIN na
contrastprocedures versus 11.1% CIN na procedures zonder contrast in medium-
tot hoog-risico populaties. Dit lijkt aan te geven dat contrastmateriaal niet
de oorzaak is van CIN. Steeds meer komt de mening naar voren dat het inherente
risico van specifieke patiëntenpopulaties leidt tot een verhoogde kans op
morbiditeit/mortaliteit na CIN of na bepaalde contrasttoedieningsroutes; dat
CIN een marker is voor deze populaties en niet een causale factor voor
morbiditeit en mortaliteit; en dat er niet altijd een causaal verband is tussen
alle gediagnosticeerde CIN en intravasculaire toediening van jodiumhoudend
contrast.
Aan de andere kant is er ook geen bewijs dat profylactische hydratie de
nierfunctie beschermd. Vrijwel alle studies die profylactische hydratie
onderzoeken betreffen ongecontroleerde studies of retrospectieve cohort
analyses, vaak met experimentele toevoegingen aan de standard fysiologische
zoutoplossing die in de richtlijnen wordt voorgeschreven. Daarom kan er geen
enkele conclusie worden getrokken betreffende de effectiviteit.
In een recente Nederlandse CIN studie kregen 35 van 454 risicopatiënten
(volgens de richtlijn) geen intraveneuze profylactische hydratie (voor
onbekende redenen). Toch was de CIN incidentie in deze groep niet significant
hoger dan dat in de risicopopulatie die wel profylactische hydratie kreeg (1/35
or 2.9%, versus 10/419 of 2.4%). Daarnaast werden er in studies met patiënten
die contrast toegediend kregen zonder profylactische behandeling (tot wel 94%
van de patiënten kregen deze behandeling niet in sommigen van deze studies), en
met ernstige nierinsufficiëntie (tot wel 49.3% van de patiënten), lage CIN
incidenties gerapporteerd (1.3% - 5.2%; samengevatte incidentie: 3.6%), en 0
lange termijn nadelige gevolgen.

Nog een punt is dat profylactische intraveneuze hydratie niet zonder risico is.
Er kunnen complicaties optreden, zeker bij patiënten met hart- of nierziekten,
zoals pulmonair oedeem of hartfalen hetgeen tot ademhalingstekort. Er is een
grote overlap tussen patiënten die volgens de richtlijn risico op CIN hebben en
patiënten met risico op serieuze complicaties van intraveneuze hydratie, en
daarom is dit een reële zorg in de klinische praktijk. Een CIN studie in een
Nederlands ziekenhuis waar de richtlijnen gevolgd worden rapporteerde een
incidentie van serieuze complicaties na intraveneuze hydratie van 1.4%. De
incidentie van klinisch relevante complicaties na CIN wordt als <1%
gerapporteerd wanneer er monomeer non-ionisch lag-osmolair contrastmiddel wordt
gebruikt. Dit trekt de zin van profylactische hydratie in twijfel, en benadrukt
het belang van de evaluatie van intraveneuze hydratie afgezet tegen een
controle groep die geen intraveneuze hydratie ontvangt.
De AMACING studie zal van groot belang zijn in het bepalen van de toekomstige
rol van profylactische hydratie in de zorg. Gezien de potentiele baten die de
resultaten met zich mee kunnen brengen voor een grote populatie * die nu
wellicht belast worden met een zinloze en potentieel schadelijke behandeling *,
en gezien de potentiele verhoogde efficiëntie en verlaagde kosten voor ons
zorgstelsel, denken wij dat de risico*s die patiënten lopen door mee te doen
aan de AMACING studie acceptabel zijn.
Het risico op CIN is laag, CIN zelf heeft geen directe klinische consequenties,
en profylactische hydratie heft misschien negatieve effecten die tot nu toe
grotendeels over het hoofd zijn gezien. Gebaseerd op het huidige beschikbare
bewijsmateriaal zien wij daarom geen ethische bezwaren deze RCT uit te voeren
in de beoogde populatie. Van belang is dat wij daarin patiënten met een eGFR of
< 30 ml/min/1.73m2 niet meenemen, al is het hoogstwaarschijnlijk dat zelfs deze
patiënten geen groter risico zullen hebben van het weglaten van profylactische
hydratie. Ook zullen we uitsluitend contrastprocedures meenemen waarbij
monomeer non-ionisch laag-osmolair contrastmiddel wordt gebruikt.


Patiënt risico: extra voorzorgsmaatregelen
Ongeacht de hierboven uitgezette bewijzen, onzekerheden en vragen, willen wij
de waarschuwing die CIN wellicht met zich meebrengt voor potentiele nadelige
klinisch relevante gevolgen serieus nemen. Daarom zullen we iedere patiënt die
CIN heeft van dichtbij volgen.
Wanneer de nierfunctie op 10-14 dagen niet genormaliseerd is * zoals wel wordt
verwacht * of wanneer de eGFR van een patiënt beneden de 30 ml/min/1.73m2
daalt, of wanneer de eGFR van een patiënt met meer dan *10ml/min/1.73m2 daalt,
zullen we de verwijzende specialist op de hoogte stellen.
We hebben een data safety monitoring board (DSMB) samengesteld voor deze studie
die patiënt-veiligheid in de gaten zal houden, en de studie zal ook volgens
ICH-GCP richtlijnen worden gemonitord door het Clinical Trial Centre Maastricht
(CTCM).