MagSNOLL: Magnetische schildwachtklier en niet-palpabele tumor lokalisatie: Een haalbaarheidsstudie die gebruik maakt van magnetische nanodeeltjes voor het opsporen en verwijderen van de schildwachtklieren en het lokaliseren van niet-palpabele borst tumoren.

De MagSNOLL Multicenter Studie is vooraf gegaan door een tweetal studies die
eerder zijn uitgevoerd. De initiële pilot-studie is uitgevoerd door Chief
Investigator (dr. Michael Douek) at the University College Hospital. Tien
patiënten, waarbij borstkanker werd gediagnosticeerd en gepland stonden voor
een schildwachtklier biopsie, werden gerekruteerd voorafgaande aan de operatie.
Deze patiënten kregen een radio-isotoop injectie en ondergingen 1 dag
voorafgaand aan de operatie een lymfoscintigrafisch onderzoek. Op de ochtend
voor de operatie werd op de röntgenafdeling een Superparamagnetisch ijzer oxide
(SPIO) traceer subcutaan geïnjecteerd. (Endorem, Guerbet, Parijs). Er werd een
dynamische MRI scan van de oksel gemaakt voor en na de injectie van de SPIO. In
vijf van de zes patiënten konden de lymfatische banen en de schildwachtklier
geïdentificeerd worden op de MRI (1 scan is ivm technische problemen mislukt).

Voorafgaand aan de operatie werd, nadat de patiënt algeheel verdoofd was,
patent blauwe kleurstof(Guerbet, Parijs) intradermaal ingespoten. De
schildwachtklieren werden gelokaliseerd met behulp van een gamma-probe en een
magnetometer type 1. Skin lokalisatie met magnetometer 1 en de gamma probe
waren identiek. Van 9 patiënten werden in totaal 19 schildwachtklieren
verwijderd. Intra-operatieve lokalisatie met behulp van de gecombineerde
techniek was succesvol in het opsporen van 19/19 (100%) klieren. Met alleen de
magnetometer was de detectierate ook 19/19 (100%). Nadat de schildwachtklieren
door de chirurg gevonden waren konden de meeste schildwachtklieren gemakkelijk
herkend worden door de zwarte kleur (een gevolg van de SPIO depositie).

Na de pilot studie werden en aantal problemen geïdentificeerd, waaronder de
storende invloed van grote metalen voorwerpen, de vorm van de prove en de
stabiliteit van het magnetische veld. Deze problemen werden verholpen en een
tweede prototype werd ontwikkeld. (prototype II). De Chief Investigator,
inmiddels werkzaam in Guy's Hospital, rekruteerde 43 patiënten voor in de fase
I/II trial. De algemene ex-vivo SentiMAG schildwachtklier detectierate bedroeg
86% (37/43 patiënten) en was hoger bij patiënten waarbij SPIO meer dan 1 uur
voor de ingreep was geïnjecteerd (93% 14/15 patiënten). Gegevens over de
performance van de CE-gemarkeerde SentiMAG prototype I en II waren
vergelijkbaar en deze gegevens werden opgenomen in de aanvraag voor de
CE-goedkeuring. De eerste schildwchtklier biopsie met de CE-gemarkeerde
SentiMAG werd met succes uitgevoerd op 6 december 2010. De fase II trial waarin
176 borstkanker patiënten zijn geïncludeerd in 6 ziekenhuizen; 5 in de UK en 1
ziekenhuis in Nederland (MST).

Naar aanleiding van de resultaten van de fase II trial in patiënten met
borstkanker is er inmiddels ook een trial geweest om dezelfde techniek,
SentiMAG en Sienna+, te gebruiken bij patiënten met melanomen.

Het voornaamste doel van de studie is om te bepalen of de detectierate, voor
het opsporen van de niet-palpabele tumorafwijking en de SLN van de MagSNOLL
techniek, SentiMAG in combinatie met Sienna+, vergelijkbaar is met de
detectierate van de gebruikelijke techniek (patent blauw en radio-isotopen).
Het primaire doel van de pre-operatieve MRI scan is om de schildwachtklieren
vooraf te lokaliseren. Het secundaire doel van de pre-operatieve MRI is om te
bepalen of een MRI scan gebruikt kan worden als betrouwbare, niet-invasieve
methode om lymfklier metastasen in patiënten met borstkanker te identificeren.

De MagSNOLL Multicentre Trial is een fase II studie waarin een nieuwe
magnetische lokalisatie techniek voor schildwachtklierbiopsie, en
niet-palpabele borsttumoren wordt vergeleken met de techniek die op dit moment
gebruikt wordt. De studie is reeds succesvol van start gegaan in het Guy*s
Hospital in Londen onder leiding van hoofd onderzoeker dr. M. Douek. Daarnaast
zal de studie ook worden uitgevoerd in 2 ziekenhuizen in Nederland, het Medisch
Spectrum Twente (Enschede) en het ZGT (Hengelo). Aangezien de studie voor het
eerst in Nederland wordt opgezet melden wij de studie aan als een *
hoofdtoetsing multicenter studie*, met het MST als hoofdcentrum. In deze studie
zal elk deelnemend ziekenhuis in Nederland 30 patiënten includeren. In totaal
zullen er 160 patiënten worden geïncludeerd.

Patiënten krijgen een radio-isotoop injectie en een intra tumorale injectie met
een magnetische tracer, genaamd Sienna+. Sienna+ heeft een class IIa
CE-markering en bestaat uit SuperParamagnetische Ijzer Oxide (SPIO) deeltjes in
een dextran coating.In de centra die deelnemen aan het MRI subprotocol, zullen
patiënten een pre-operatieve MRI-scan ondergaan voor en na injectie van
Sienna+. In het MST zullen de patiënten tevens een hydrofiele clip marker
ingebracht krijgen in het tumorgebied, op de afdeling radiologie. Deze marker
wordt ingebracht ter referentie voor de tumorlokalisatie, en is in veel
gevallen een standaard procedure bij borstkanker patiënten met een
niet-palpabele tumor. In het Medisch Spectrum Twente zullen de pre-operatieve
MRI scans worden uitgevoerd indien de scanner tijdstechnisch gezien beschikbaar
is. De Universiteit Twente zal de kosten voor de MRI scans vergoeden.

De tumor zal worden gelokaliseerd met behulp van de SentiMAG (magnetometer),
die met behulp van een klein magnetisch veld de tumor die Sienna+ bevat kan
detecteren. Het uitgenomen tumor weefsel wordt ter controle naar de radiologie
gebracht, waar met een post-operatieve mammografie uitvoerd. Met behulp van
deze mammografie wordt onderzocht of het tumorweefsel, inclusief de referentie
marker, zich in het centrum van het uitgenomen borstweefsel bevindt.
De schildwachtklieren worden tijdens de operatie gedetecteerd met behulp van de
SentiMAG (magnetometer) De uitgenomen klieren wordt in een aparte verpakking
opgestuurd voor patholigisch onderzoek. Hierna zal het okselgebied nogmaals
worden gescand met behulp van de gamma-probe, en patent blauw (gebruikelijke
techniek). Alle klieren die dan nog signaal geven worden in een aparte
verpakking opgestuurd voor pathologisch onderzoek.

Alle het weggenomen borstweefsel en de lymfeklieren zullen histopathologisch
worden beoordeeld in het pathologie lab. De histopathologische bevindingen
worden vervolgens gerelateerd aan de detectierate van beide technieken.
Follow-up zal tussen 7-14 dagen na de operatie plaatsvinden. Het doel van deze
post-operatieve follow-up is om te beoordelen of verkleuring van de huid is
opgetreden als gevolg van de Sienna+ injectie.

Verdere follow-up zal 3 maanden en 1 jaar na operatie plaatsvinden. Hierna zal
follow-up plaatsvinden in overeenstemming met het huidige, lokale beleid, voor
een periode van 5 jaar.

In het MST en ZGT zal naast het standaard protocol ook het MRI subprotocol worden uitgevoerd. Het neo-adjuvante subprotocol zal in Nederland niet plaatsvinden. Voorafgaand aan de operatie zal een MRI scan worden gemaakt. De scan duurt in totaal ongeveer 30 minuten. Na de injectie met 0,5ml Sienna+ worden er enkele scans uitgevoerd. Het kan zo zijn dat er een extra scan moet worden gemaakt, als het contrast niet goed zichtbaar is. De scan vindt 2 of 24 uur na de eerste scan plaats, en behoeft geen extra Sienna+ injectie. De operatie zal worden uitgevoerd zoals reeds gepland door de chirurg. Als aanvulling op de normale patent blauwe kleurstof en radioisotoop injectie wordt 0,5 ml Sienna+ in de tumor geïnjecteerd, en wordt er een hydrofiele clip marker in het tumor gebied geplaatst ter referentie. (als vervanging van de standaard draadlokalisatie). De MRI wordt in de 24 uur voorafgaand aan de operatie gepland, zodat er maar 1 Sienna+ injectie noodzakelijk is. De tumor zal worden gelokaliseerd met behulp van de SentiMAG (magnetometer), die met behulp van een klein magnetisch veld de tumor die Sienna+ bevat kan detecteren. Het uitgenomen tumor weefsel wordt ter controle naar de radiologie gebracht, waar met een post-operatieve mammografie uitvoerd. Met behulp van deze mammografie wordt onderzocht of het tumorweefsel, inclusief de referentie marker, zich in het centrum van het uitgenomen borstweefsel bevindt. De schildwachtklieren worden tijdens de operatie gedetecteerd met behulp van de SentiMAG (magnetometer) De uitgenomen klieren wordt in een aparte verpakking opgestuurd voor patholigisch onderzoek. Hierna zal het okselgebied nogmaals worden gescand met behulp van de gamma-probe, en patent blauw (gebruikelijke techniek). Alle klieren die dan nog signaal geven worden in een aparte verpakking opgestuurd voor pathologisch onderzoek Alle het weggenomen borstweefsel en de lymfeklieren zullen histopathologisch worden beoordeeld in het pathologie lab. De histopathologische bevindingen worden vervolgens gerelateerd aan de detectierate van beide technieken. De pathologische analyse is geen extra procedure die onderdeel uitmaakt van de studie.

Zoals reeds vermeld is in sectie E9 van dit formulier is er een kans op het
ontstaan van huidverkleuring (tatoeage) na injectie van Sienna+. Echter,
huidverkleuring is met name een probleem bij het gebruik van de patent blauwe
kleurstof en niet bij het gebruik van een magnetische tracer. In eerdere
studies hebben we gebruik gemaakt van een magnetische tracer die vergelijkbaar
is met Sienna+, genaamd Endorem. Injectie van Endorem resulteerde in een
minimale verkleuring van de huid in slechts 6 van de 51 patiënten.

Een ander potentieel risico is het ontwikkelen van de bijwerkingen zoals
overgevoeligheid (huiduitslag, jeuk en duizeligheid), na de injectie met
Sienna+. Echter, patiënten die een intraveneuze injectie kregen met Resovist
(een magnetische tracer die sterk overeen kwam met Sienna+) in een aanzienlijk
hogere dosis toonde slechts in 1% van de gevallen bijwerkingen. In deze studie
is de kans voor het ontwikkelen van bijwerkingen aanzienlijk lager, aangezien
Sienna+ lokaal wordt geïnjecteerd in een aanzienlijk lagere dosis. Tevens zal
een groot deel van de tracer operatief worden verwijderd op het moment dat de
tumor en klieren worden weggenomen.

Sienna+ is getest en beoordeeld zoals gespecificeerd in EN 10993-1:2009 op
basis van de opgegeven plaats van injectie. Sienna+ toonde geen ernstige schade
na injectie.

De verkregen CE-markering van Sienna+ is een bewijs dat er, naast de kans op
huidverkleuring (tatoeage), geen extra risico's voor de deelnemers zijn.