Een gerandomiseerd, multicenter, open-label, fase II-onderzoek ter beoordeling van de veiligheid, farmacodynamiek en werkzaamheid van azacitidine vergeleken met het natuurlijk beloop bij kinderen en jongvolwassenen met acute myeloïde leukemie met een moleculair recidief na eerste complete remissie.

Recidief AML heeft een slechte prognose ondanks intensieve chemotherapie en
stamceltransplantatie (Kaspers et al, JCO 2013). Bij ongeveer 40% van de
kinderen is een moleculaire afwijking beschikbaar die het mogelijk maakt
vroegtijdig een recidief op te sporen in het moleculaire stadium. Voor
volwassenen met acute promyelocyten leukemie is bekend dat vroegtijdige
interventie bij stijgende MRD waardes een betere prognose geeft. Bovendien is
dan minder intensieve therapie nodig.

Wij willen nu bij kinderen met een moleculair recidief AML een
interventiestudie opzetten met Vidaza, wat onder andere geregistreerd is voor
AML bij volwassenen met lage blast aantallen bij volwassenen. Dit is nieuw in
zoverre dat er tot op heden pas behandeld werd bij overt beenmerg recidief. In
tegenstelling tot intensieve chemotherapie is azacitidine relatief veilig en
geassocieerd met een lage incidentie van ernstige medicijn gerelateerde
bijwerkingen en sterk verbeterde resultaten en levenskwaliteit
bij volwassen patiënten met MDS en AML.

De hypothese is dat tijdige behandeling met azacitidine bij een moleculair
recidief wellicht de noodzaak van intensieve chemotherapie reinductie kan
verminderen wat dan minder acute en lange termijn bijwerkingen geeft. In het
verleden is azacitidine regelmatig bij kinder- AML gebruikt in doseringen
waarbij het middel met name chemotherapeutisch werkt. In het huidige protocol
wordt een dosering gebruikt waarvan bekend is dat het middel met name
hypomethylerend werkt. De studie wordt verricht in het kader van een PIP.

Primaire doelstellingen:

Run-in veiligheidsonderdeel
Het vaststellen van een veilige en verdraagbare dosis azacitidine voor gebruik
in het gerandomiseerde deel van het onderzoek.

Gerandomiseerd deel
Het evalueren van het effect van azacitidinebehandeling bij proefpersonen met
AML bij moleculaire relaps na CR1 in vergelijking met geen behandeling met
betrekking tot het progressievrije overlevingspercentage (PFR) op dag 84 (±4
dagen) na randomisatie.


Secundaire doelstellingen:

Run-in veiligheidsonderdeel
Het vaststellen van plasmafarmacokinetische (PK) parameters van azacitidine in
proefpersonen met AML met moleculaire relaps na CR1 en het beoordelen van de
werkzaamheid.

Gerandomiseerd deel
Het vaststellen van de veiligheid, farmacodynamiek (PD) en werkzaamheid van
azacitidinebehandeling bij proefpersonen met AML met moleculaire relaps na CR1.

Dit is een fase 2-onderzoek dat bestaat uit 2 delen: 1) een eerste
veiligheidsrun-in (run-in veiligheidsonderdeel) en 2) een 2-armig,
gerandomiseerd, multicenter, open-label onderzoek (gerandomiseerd deel) waarin
de veiligheid, PD en werkzaamheid van azacitidine (experimentele arm)
geëvalueerd wordt in vergelijking met geen behandeling (*watch and wait*
controlearm) bij kinderen en jongvolwassenen met AML in moleculaire relaps na
CR1.

Tijdens de safety run in (het eerste deel) zal de MRD bepaald worden volgens
het initiële vigerende AML protocol, waar de stukken separaat van bijgesloten
zijn. Er is een aparte PIF voor de MRD follow-up ontwikkeld welke is getoetst
in het VUmc.

Tijdens de screening periode van het gerandomiseerde deel wordt, na het tekenen
van het ICF, elke 28 dagen gedurende maximaal 12 maanden de MRD bepaald door
het centraal laboratorium.

Wanneer een patiënt 12 maanden recidiefloos is gebleven, is de patiënt een
screen failure in de studie en wordt de patiënt verder gevolgd volgens de
standaard procedure in het betreffende ziekenhuis. De verwachting is dat deze
patiënten genezen zijn. In feite wordt dus tussen de follow-up beter gekeken
naar het optreden van een eventueel recidief om sneller in te kunnen grijpen.
De meeste ouders zullen dat in principe op prijs stellen.

Run-in veiligheidsonderdeel: Intraveneus azacitidine 100 mg/m2 met een mogelijke verlaging naar een cohort van 75 mg/m2, dag 1 tot en met 7 van een 28-daagse cyclus gedurende maximaal 3 cycli. Gerandomiseerd deel: Intraveneuze dosis azacitidine die vastgesteld is tijdens het run-in veiligheidsonderdeel op dag 1 tot en met 7 van een 28-daagse cyclus gedurende maximaal 3 cycli (bij proefpersonen die gerandomiseerd zijn in de azacitidine-arm).

Zie voor een compleet overzicht van procedures de 'table of events' in het
protocol.
Op dagen 1 t/m 7 van iedere cyclus van 28 dagen zal de patiënt maximaal 3 cycli
azacitidine 100 mg/m2 of 75 mg/m2 ontvangen, afhankelijk van de dosis die
getest wordt. In het kader van dit onderzoek betekent een *cyclus* een periode
van 28 dagen. Het onderzoeksgeneesmiddel wordt via een intraveneus (IV) infuus
toegediend. De IV-infusie duurt ongeveer 30 minuten.
Er is een uitgebreid en verplicht genetisch onderzoek aan deze studie
verbonden.
Mogelijke bijwerkingen van de studie zijn:
* anemie
* laag aantal witte bloedcellen met of zonder koorts
* een daling van het aantal bloedplaatjes
* infecties, waaronder sinus, huid, longontsteking of urineweginfectie
* misselijkheid
* braken
* diarree
* maagpijn
* obstipatie
* moe, onwel of zwak gevoel
* koorts
* keelpijn
* verminderde eetlust
* pijn
* duizeligheid
* hoofdpijn
* kortademigheid met of zonder inspanning
* huiduitslag
* jeuk
* blauwe plek
* reactie op de injectieplaats
* rillingen
* spierkramp
* rode bultjes
* lage of hoge bloeddruk