Klinische studie naar doelgerichte combinatiebehandeling voor kinderen met maligne ponsgliomen

Kinderen met een maligne ponsglioom hebben een infauste prognose. De mediane
overlevingsduur is 9 maanden en de 2-jaars overleving minder dan 10%. De
afgelopen 20 jaar is de prognose onveranderd gebleven ondanks verscheidene
behandelingsstudies die zijn toegepast.. Het doel van deze studie is om de
effectiviteit en de veiligheid van de radiosensitizer gemcitabine met
radiotherapie en een nieuwe combinatie van targeted agents te testen. De
multitargeted therapy is gebaseerd op blokkade van de angiogenese, de
epithelial growth factor receptor (overexpressed in DIPG) en een downstream
pathway, mammalian target of rapamycin (mTOR).
De studie vindt plaats in twee fasen. Afhankelijk van de eerder gekregen
behandeling en het stadium waarin de studie zich bevindt, kan een individuele
patient geincludeerd woren in fase a of fase (a en) b. Patienten wordt apart
informed consent gevraagd voor een biopt. Naast de histologische diagnose, zal
het weefsel ook gebruikt worden voor retrospectieve correlatie van DNA/RNA
amplificatie of mutatie en eiwitexpressie en klinische respons. De afgelopen
vijf jaar zijn DIPG-patienten regulier gebiopteerd in Frankrijk zonder
mortaliteit en ongeveer 8% voorbijgaande morbiditeit.

Fase A:
Primaire doel: Bepalen tolerabiliteit van gemcitabine als radiosensitizer in
DIPG
Secundaire doel: Evaluatie effectiviteit van de behandeling: klinische en
radiologische response rate en progression free survival
Tertiaire doel: Evaluatie van de kwaliteit van leven, gemeten met
gestandaardiseerde vragenlijsten (PedsQl).

Fase B:
Primaire doel: Bepalen tolerabiliteit van erlotinib en everolimus toegevoegd
aan bevacizumab-irinotecan, gebaseerd op 2 doseringen
Secundaire doel: Evaluatie effectiviteit van de behandeling: mediane overleving
vanaf moment van tumorprogressie
Tertiaire doelen:
- Response op MRI
- Evaluatie van de kwaliteit van leven, gemeten met gestandaardiseerde
vragenlijsten (PedsQl).
- Pharmacokinetiek van erlotinib en everolimus


Algemene exploratieve onderzoeksdoelen:
- Waarde van MRS vergeleken met MRI
- Translationeel onderzoek op tumorweefsel (indien informed consent gegeven
wordt)
- Preomics in weefsel en bloed (indien informed consent gegeven wordt)

Fase A: Niet-gerandomiseerde open-label single-arm fase I-II studie. Cohorten
van drie patienten krijgen locale radiotherapie (54Gy) met 3 oplopende
doseringen gemcitabine (140-175-200mg/m2), of totdat de MTD is vastgesteld. De
startdosering is 80% van de MTD bij volwassenen met GBM.

Fase B: Niet-gerandomiseerde open-label single-arm fase I-II studie bij
DIPG-patienten met progressieve ziekte. De medicijnen worden gegeven in 2-weken
durende cycli. De backbone therapie bestaat uit irinotecan 125mg/m2 IV and
bevacizumab 10mg/kg IV 1x per 2 weken. Cohorten van drie patienten krijgen twee
oplopende doseringen van erlotinib (65-85mg/m2), of totdat de MTD is
vastgesteld. De startdosering is 80% van de MTD bij kinderen.Nadat de MTD van
erlotinib is vastgesteld (of erlotinib veilig is in beide doseringen) wordt
everolimus toegevoegd. Cohorten van drie patienten krijgen twee oplopende
doseringen van everolimus (2-3mg/m2), of totdat de MTD is vastgesteld. De
startdosering is 80% van de MTD bij kinderen. Indien geen DLT optreedt
gedurende de eerste 2 kuren, worden patienten behandeld in een expansiecohort
met dezelfde dosering, totdat progressie van de ziekte optreedt of de patient
overlijdt.

Bij diagnose (MRI): patienten met een focale ponstumor (en DIPG indien aparte informed consent verkregen is) worden gebiopteerd voordat de behandeling van start gaat. Chemoradiotherapie: radiotherapie start in principe binnen twee weken na diagnose, vijf keer per week met een totale stralingsdosis van 54 Gy. Gemcitabine, 140-200mg/m2 IV, wordt 1 keer per week voor 6 weken gegeven. Iedere gift wordt 24 uur voor de radiotherapie gegeven. Combinatiebehandeling: Irinotecan 125mg/m2 IV en bevacizumab 10mg/kg IV worden 2-wekelijks op dezelfde dag gegeven. Everolimus (2-3mg/m2 PO) en erlotinib (60-85mg/m2 PO) dienen dagelijks te worden ingenomen.

Deze studie heeft, zoals gebruikelijk is in de kinderoncologie,
behandelingsgerelateerde risico's, maar naar onze mening, met het oog op de
infauste prognose, is dit risico te rechtvaardigen gezien de kans op verlenging
van de overleving. Belangrijk is dat er ervaring is in het gebruik met alle
middelen in kinderen en dat alle middelen gegeven worden in tolerabele
doseringen zoals gerapporteerd in diverse fase I en II studies. Als toxiciteit
optreedt worden de doseringen verlaagd of medicatie wordt gestopt zoals
beschreven staat in de algoritmes van het protocol. Het risico op biopsie
gerelateerde mortaliteit is ongeveer 0,5% (bereik 0-2,6%).

Belasting. Standaard therapie voor DIPG is zes weken bestraling. In deze studie
wordt tijdens bestraling een radiosensitizer toegevoegd waardoor patienten een
extra dag in het ziekenhuis moeten komen. Voor de combinatiebehandeling moeten
zij 1 keer in de 2 weken een ochtend naar het ziekenhuis komen voor IV
toediening en bloedafname. Bovendien moeten dagelijks 1 of 2 medicijnen
ingenomen worden. Anamnese en lichamelijk onderzoek worden gedurende de
radiotherapie wekelijks afgenomen en gedurende de combinatiebehandeling
tweewekelijks. Er wordt drie keer beeldvormende diagnostiek verricht voor
responsmonitoring en er wordt 1 keer per 4 maanden kwaliteit van leven
onderzoek verricht. Patienten en hun ouders worden apart om informed consent
gevraagd voor het ondergaan van een biopsie (in geval van DIPG) en het afnemen
van een extra buis bloed voor proteomics.