De primaire werkzaamheidsdoelstelling het beoordelen van de werkzaamheid van MPDL3280A bij patiënten met PD-L1*positief lokaal gevorderd of gemetastaseerd NSCLC, zoals gemeten via door de onderzoeker beoordeelde ORR volgens aangepaste RECIST.…
ID
Bron
Verkorte titel
Aandoening
- Ademhalingsorgaan- en mediastinale neoplasmata maligne en niet-gespecificeerd
- Luchtwegneoplasmata
Synoniemen aandoening
Betreft onderzoek met
Ondersteuning
Onderzoeksproduct en/of interventie
Uitkomstmaten
Primaire uitkomstmaten
De primaire werkzaamheidsuitkomstmaat is door de onderzoeker beoordeelde
objectieve respons (bevestigde PR of bevestigde CR) volgens aangepaste RECIST.
Secundaire uitkomstmaten
Objectieve respons (bevestigde PR of bevestigde CR) volgens RECIST v1.1 zoals
bepaald door de onderzoeker
• DOR, gedefinieerd als de tijd vanaf het eerste optreden van een
gedocumenteerde objectieve respons tot het moment van radiografische progressie
volgens RECIST v1.1 zoals bepaald door de onderzoeker, of overlijden door welke
oorzaak dan ook tijdens het onderzoek
• PFS, gedefinieerd als de tijd vanaf de eerste dosis MPDL3280A tot het moment
van radiografische progressie volgens RECIST v1.1 zoals bepaald door de
onderzoeker, of overlijden door welke oorzaak dan ook tijdens het onderzoek
• PFS volgens aangepaste RECIST, gedefinieerd als volgt:
Voor patiënten die stoppen bij eerste gedocumenteerde radiografische progressie
of die tijdens het onderzoek overlijden: de tijd vanaf de eerste dosis
MPDL3280A tot het moment van progressie of overlijden
Voor patiënten die na eerste gedocumenteerde radiografische progressie doorgaan
en bij wie progressie wordt bevestigd tijdens de follow-up tumorbeoordeling of
die tijdens het onderzoek overlijden: de tijd vanaf de eerste dosis MPDL3280A
tot het moment van eerste gedocumenteerde progressie of overlijden
Voor patiënten die doorgaan na eerste gedocumenteerde progressie en bij wie
geen progressie wordt bevestigd tijdens de follow-up tumorbeoordeling: de tijd
vanaf de eerste dosis MPDL3280A tot het moment van latere radiografische
progressie (d.w.z. na het eerste geval) of overlijden
• DOR, gedefinieerd als de tijd vanaf het eerste optreden van een
gedocumenteerde objectieve respons tot het moment van radiografische progressie
volgens aangepaste RECIST zoals bepaald door de onderzoeker, of overlijden door
welke oorzaak dan ook tijdens het onderzoek
• OS, gedefinieerd als de tijd vanaf de eerste dosis MPDL3280A tot het moment
van overlijden door welke oorzaak dan ook tijdens het onderzoek
Veiligheidsuitkomstmaten
Dit onderzoek heeft de volgende veiligheidsuitkomstmaten:
• Incidentie, aard en ernst van bijwerkingen, geclassificeerd volgens de NCI
CTCAE v4.0
• Veranderingen van vitale functies, lichamelijke bevindingen en resultaten van
klinische laboratoriumtests
• Incidentie van ATA-respons op MPDL3280A en mogelijke correlatie met
farmacokinetische (PK), farmacodynamische, veiligheids- en
werkzaamheidsparameters
Biomarkeruitkomstmaat
Dit onderzoek heeft de volgende biomarkeruitkomstmaat:
• PD-L1-expressiestatus gedefinieerd volgens IHC- en qPCR-criteria
Farmacokinetische uitkomstmaten
Dit onderzoek heeft de volgende farmacokinetische uitkomstmaten:
• Maximale serumconcentratie MPDL3280A (Cmax) na infusie op dag 1 van cyclus 1
• Minimale serumconcentratie MPDL3280A (Cmin) vóór de infusie op dag 1 van
cyclus 2, 4 en 8 en bij onderzoeksbeëindiging
Verkennende uitkomstmaten
Dit onderzoek heeft de volgende verkennende uitkomstmaten:
• Status van PD-L1-, immuun- en NSCLC-gerelateerde en andere verkennende
biomarkers in gearchiveerde en/of vers afgenomen tumorweefsels en bloed dat is
afgenomen vóór, tijdens of na behandeling met MPDL3280A of bij progressie
• Status van verkennende biomarkers in bloed, plasma of serum (inclusief, maar
niet beperkt tot cytokinen zoals IFN-γ)
• Status van tumor-infiltrerende immuuncellen en biomarkers in biopten en bloed
afgenomen bij de eerste aanwijzingen voor radiografische ziekteprogressie
• Status van FDG-PET-scans uitgevoerd bij de eerste aanwijzingen voor
radiografische ziekteprogressie vergeleken met baseline-scans en vroege scans
tijdens behandeling
• Globale gezondheidsstatus/kwaliteit van leven zoals gemeten via de
vragenlijsten EORTC QLQ-C30 en QLQ-LC13
Achtergrond van het onderzoek
Ondanks recente verbeteringen in de behandeling blijft de prognose voor
patiënten met gevorderd NSCLC somber, met een mediane OS (algehele overleving)
van ongeveer 12,5 maanden (Sandler et al. 2006). Patiënten die
tweedelijnsbehandeling voor hun ziekte krijgen hebben een nog beperktere
prognose, met een mediane overlevingsduur van ongeveer 8*9 maanden (Stinchcombe
et al. 2008). De goedgekeurde therapieën gaan gepaard met aanzienlijke
toxiciteit (bijv. neuropathie, febriele neutropenie, myelosuppressie en
alopecia) die de kwaliteit van leven negatief beïnvloedt. Daarom bestaat er nog
steeds behoefte aan werkzamere, beter te verdragen behandelingen.
Van remming van PD-L1/PD-1-signalering is aangetoond dat het bij sommige
patiënten een duurzame respons oplevert, en expressie van PD-L1 door
tumorcellen correleert bij verschillende tumortypes (inclusief NSCLC) met
respons op therapie (Topalian et al. 2012).
Voorlopige ongepubliceerde gegevens van fase-Ia-onderzoek PCD4989g duiden erop
dat de PD-L1-status van de tumor zoals vastgesteld door IHC bij patiënten met
NSCLC correleert met respons op MPDL3280A. Vier van de 4 patiënten met
PD-L1*positief NSCLC vertoonden een partiële respons (PR; klinische partiële
respons of onbevestigde partiële respons). Slechts 4 van de 26 patiënten met
PD-L1*negatief NSCLC (15%) vertoonden een objectieve respons.
Een mogelijk voordeel m.b.t. OS of duurzame ziektebeheersing moet nog in
gecontroleerde onderzoeken worden getest.
Er bestaat op dit moment geen doelgerichte therapie voor NSCLC-patiënten met
PD-L1*positieve tumoren.
Deze gegevens bieden voldoende reden om de werkzaamheid van MPDL3280A te
beoordelen bij patiënten met NSCLC die op basis van PD-L1-expressie in de tumor
zijn geselecteerd.
Doel van het onderzoek
De primaire werkzaamheidsdoelstelling het beoordelen van de werkzaamheid van
MPDL3280A bij patiënten met PD-L1*positief lokaal gevorderd of gemetastaseerd
NSCLC, zoals gemeten via door de onderzoeker beoordeelde ORR volgens aangepaste
RECIST.
SECUNDAIRE DOELSTELLINGEN
Dit onderzoek heeft de volgende secundaire doelstellingen:
• Beoordelen van PFS (progressievrije overleving) en DOR (duur van respons)
volgens aangepaste RECIST
• Beoordelen van de werkzaamheid van MPDL3280A, zoals gemeten via door de
onderzoeker beoordeelde ORR (objectief responspercentage), DOR en PFS, waarbij
alle respons-eindpunten worden bepaald volgens RECIST v1.1
• Beoordelen van OS
• Beoordelen van PFS bij patiënten die een bevestigde PR of bevestigde CR
vertonen volgens aangepaste RECIST op enig moment tijdens onderzoeksbehandeling
• Beoordelen van de veiligheid en verdraagbaarheid van MPDL3280A
• Karakteriseren van de farmacokinetiek van MPDL3280A
• Beoordelen van de incidentie en titers van ATA*s tegen MPDL3280A en
onderzoeken van het mogelijke verband tussen de immunogeniciteits-respons en
farmacokinetiek, veiligheid en werkzaamheid
Onderzoeksopzet
Het betreft een fase II, wereldwijd uitgevoerd, multicenter, eenarmig onderzoek
dat is opgezet om de werkzaamheid en veiligheid van MPDL3280A bij patiënten met
PD-L1*positief lokaal gevorderd of gemetastaseerd NSCLC te beoordelen.
In totaal zullen ongeveer 130 patiënten worden ingeschreven; ongeveer 45
onderzoeksdeelnemers zullen patiënten zijn die geen voorafgaande chemotherapie
hebben gekregen voor gevorderde ziekte (cohort 1) en ongeveer 75 zullen
patiënten zijn die progressie hebben vertoond tijdens of na een voorafgaand
platinumhoudend chemotherapieregime voor gevorderde ziekte (cohort 2; het
maximale aantal voorafgaande therapieën voor patiënten in cohort 2 is
onbeperkt). In een apart cohort (cohort 3) zullen ongeveer 10 geselecteerde
tweedelijnspatiënten (of patiënten in een latere lijn)met eerder behandelde
hersenmetastasen deelnemen.
Onderzoeksproduct en/of interventie
MPDL3280A IV (vaste dosis van 1200 mg) zal op dag van 1 van 21-daagse cycli worden toegediend.
Inschatting van belasting en risico
Behandeling met MPDL3280A biedt mogelijk klinisch voordeel bij NSCLC-patiënten
die zijn geselecteerd op basis van PD-L1-expressie in de tumor. Omdat de meeste
MPDL3280A-gerelateerde toxiciteiten die tot op heden zijn waargenomen licht en
tijdelijk van aard zijn geweest en niet overlappen met de ongewenste effecten
van chemotherapie, wordt verwacht dat patiënten die niet reageren op
onderzoeksbehandeling waarschijnlijk in staat zijn om daarna
standaardtherapieën te krijgen waarvoor ze anders in aanmerking zouden zijn
gekomen. Patiënten zullen volledig worden geïnformeerd over het risico van
voortzetting van de onderzoeksbehandeling ondanks duidelijke radiografische
progressie (geldt alleen voor patiënten in cohort 2 en 3; geldt niet voor
eerstelijns patiënten ingeschreven voor cohort 1), en onderzoekers dienen een
zorgvuldige afweging te maken van het mogelijke voordeel hiervan, rekening
houdend met radiografische gegevens, biopsieresultaten en de klinische status
van de patiënt.
Algemeen / deelnemers
1 DNA WAY MS 241 B
South San Francisco, CA 94080-4990
US
Wetenschappers
1 DNA WAY MS 241 B
South San Francisco, CA 94080-4990
US
Landen waar het onderzoek wordt uitgevoerd
Leeftijd
Belangrijkste voorwaarden om deel te mogen nemen (Inclusiecriteria)
• Leeftijd >= 18 jaar
• Histologisch of cytologisch gedocumenteerd NSCLC stadium IIIB (niet geschikt voor definitieve chemoradiotherapie), NSCLC stadium IV of recidiverend NSCLC
• PD-L1*positieve status zoals vastgesteld via een IHC-test uitgevoerd door een centraal
laboratorium
• ECOG-performancestatus van 0 of 1
• Meetbare ziekte, zoals gedefinieerd door RECIST v1.1
• Voor vrouwen van vruchtbare leeftijd, een overeenkomst (door de patiënt) voor algehele onthouding (afzien van heteroseksuele gemeenschap) of door hoog effectieve vorm(en) van anticonceptie te gebruiken (d.w.z. een middel dat resulteert in een laag falingspercentage[< 1% per jaar] bij consistent en correct gebruik) tijdens de behandelperiode en dit te continueren tot 5 maanden na de laatste dosis van atezolizumab;Inclusiecriteria die uniek zijn voor cohort 1
• Geen voorafgaande chemotherapie voor lokaal gevorderd of gemetastaseerd (d.w.z. stadium IIIB ongeschikt voor definitieve chemoradiotherapie, stadium IV, of recidiverend) NSCLC.;Inclusiecriteria die uniek zijn voor cohort 2 en 3
• Ziekteprogressie tijdens of na voorafgaande platinumhoudende chemotherapie voor lokaal gevorderd of metastatisch (d.w.z. stadium IIIB ongeschikt voor definitieve chemoradiotherapie, stadium IV, of recidiverend) NSCLC;Inclusiecriteria die uniek zijn voor cohort 3
• Diagnose van hersenmetastases via hersen-MRI of met contrastmiddel-versterkte CT;Voor meer gedetailleerde informatie zie protocol sectie 4.1
Belangrijkste redenen om niet deel te kunnen nemen (Exclusiecriteria)
Kankerspecifieke exclusiecriteria
• Elke goedgekeurde antikankertherapie, inclusief chemotherapie of hormonale therapie binnen 3 weken voor de start van de onderzoeksbehandeling.
• Behandeling met een ander experimenteel middel of deelname aan een ander klinisch onderzoek met therapeutische opzet binnen 28 dagen vóór inclusie
• Bekende ziekte van het CZS, inclusief behandelde hersenmetastasen: Cohort 1 en 2
• Leptomeningitis;Voor meer gedetailleerde informatie zie protocol sectie 4.1
Opzet
Deelname
In onderzoek gebruikte producten en hulpmiddelen
Opgevolgd door onderstaande (mogelijk meer actuele) registratie
Geen registraties gevonden.
Andere (mogelijk minder actuele) registraties in dit register
Geen registraties gevonden.
In overige registers
| Register | ID |
|---|---|
| EudraCT | EUCTR2013-000177-69-NL |
| ClinicalTrials.gov | NCT01846416 |
| CCMO | NL45044.031.13 |