EEN FASE 3, GERANDOMISEERD, DUBBELBLIND ONDERZOEK VAN PF-06439535 PLUS PACLITAXEL-CARBOPLATINE EN BEVACIZUMAB PLUS PACLITAXEL-CARBOPLATINE VOOR DE EERSTELIJNSBEHANDELING VAN PATIËNTEN MET GEVORDERDE, NIET ALS PLAVEISELCELCARCINOOM TE KARAKTERISEREN NIET-KLEINCELLIGE LONGKANKER

1. Mannelijke en vrouwelijke patiënten *18 jaar of * meerderjarigheid in de regio.;2. Nieuw gediagnosticeerde fase IIIB of IV niet-kleincellige longkanker (volgens het herziene International System for Staging Lung Cancer-criteria uit 2010) of recidiverende niet-kleincellige longkanker (NSCLC).;3. Histologisch of cytologisch bevestigde diagnose van overwegend niet als plaveiselcelcarcinoom te karakteriseren niet-kleincellige longkanker (NSCLC).;4. Ten minste één meetbare laesie gedefinieerd door de Response Evaluation Criteria in Solid Tumors (RECIST v1.1).;5. Bij patiënten met terugkerende ziekte dienen ten minste zes maanden te zijn verstreken sinds afronding van de adjuvante of neo-adjuvante behandeling.;6. Sreening scan (computertomografie [CT] of magnetische resonantie beeldvorming [MRI]) van de hoofd, borstkas, abdomen (met bijnieren) en andere ziektelocaties, zoals klinisch geïndiceerd, om de ziektelast te beoordelen.;7. Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) Performance Status 0 of 1.;8. Laboratoriumwaarden bij screening binnen de volgende grenzen (waarbij afwijking van maximaal 10% aanvaardbaar is voor een enkele waarde, indien naar het oordeel van de onderzoeker de patiënt geen verhoogd veiligheidsrisico heeft):;Beenmergfunctie;a. Absoluut aantal neutrofielen (ANC) *1,5 x 109 cellen/l (1500/mm3);
b. Trombocytengehalte *100 x 109 cellen/l (100.000/mm3);
c. Hemoglobine *9,0 g/dl (90 g/l); Nierfunctie
d. Serum of plasma creatinine *1,5 x de bovengrens van normaal (ULN);;e. Urinedipstick proteïnurie <2+ (d.w.z. of 0, spoor of 1+). Als urinedipstick proteïnurie
>1+ is, dan moet een eiwitbepaling in 24-uurs urine een uitscheiding van
*500 mg eiwit per dag in de urine hebben aangetoond, of urine eiwit/creatinine ratio (UPC) groter dan 1;;Leverfunctie;f. Totaal bilirubine *1,5 x ULN (<3 ULN indien syndroom van Gilbert);;g. aspartaat-aminotransferase (AST) en/of alanine-aminotransferase (ALT)
*3 x ULN (*5 x ULN bij aanwezigheid van levermetastasen).;9. Herstel (tot graad 1 of baseline) van alle klinisch significante nadelige effecten van eerdere behandelingen (met uitzondering van alopecia).;10. Bewijs van een persoonlijk ondertekend en gedateerd document voor geïnformeerde toestemming dat aangeeft dat de patiënt is geïnformeerd over alle relevante aspecten van het onderzoek.;11. Patiënten die bereid en in staat zijn om de geplande bezoeken, behandelingsplan, laboratoriumonderzoeken en andere onderzoeksprocedures op te volgen.;12. In aanmerking komen voor de studiebehandeling met bevacizumab, paclitaxel en carboplatine op basis van de standaardzorg, voor de behandeling van gevorderde of gemetastaseerde niet-plaveiselcelcarcinoom te karakteriseren niet-kleincellige longkanker.;13. Mannelijke patienten die in staat zijn kinderen te verwekken en vruchtbare vrouwelijke patienten met een risico op zwangerschap moeten instemmen om twee zeer effectieve anticonceptiemethoden te gebruiken tijdens het onderzoek en minimaal zes maanden na de ontvangst van de laatste dosis van de toegewezen behandeling.;Vrouwelijke patienten die niet vruchtbaar zijn (d.w.z. zij moeten aan minimaal een van de volgende criteria voldoen):;* zij hebben een geregistreerde hysterectomie en/of bilaterale ovariëctomie ondergaan;;* zij hebben een medisch bevestigd ovarieel falen; of;* zij hebben een postmenopauzale status bereikt als volgt gedefinieerd: beëindiging van een regelmatige menstruatie gedurende minimaal twaalf opeenvolgende maanden met geen alternatieve pathologische of fysiologische oorzaak; status kan bevestigd worden door het hebben van een serumwaarde van follikelstimulerend hormoon (FSH) bevestigend de postmenopauzale status.;Alle andere vrouwelijke patienten (inclusief vrouwen bij wie de eileiders zijn afgebonden) zullen worden beschouwd in de vruchtbare leeftijd.

1. Kleincellige longkanker (SCLC), of een combinatie van SCLC en NSCLC. Plaveiselceltumoren en gemengde adenosquameuse carcinomen van overwegend een plaveiselcelkarakter.;2. Bewijs van een tumor die grote bloedvaten comprimeert of binnendringt of tumorcavitatie die zou kunnen gaan bloeden.;3. Bekende gevoelige EGFR-mutaties (bijvoorbeeld 19-deleties of L858R) of positieve mutaties EML4-ALK translocatie. Als mutatie testen worden uitgevoerd, moeten de resultaten bekeken worden en moeten ze bevestigd zijn als negatief voor randomizatie plaatsvindt.;4. Voorgeschiedenis van een andere kanker binnen vijf jaar voorafgaand aan screening voor dit onderzoek, behalve adequaat behandeld ductaal carcinoom in situ van de borst, carcinoma in situ van de baarmoederhals, of basaalcel- of plaveiselcelcarcinoom.;5. Eerdere systemische therapie voor NSCLC, eerdere neo-adjuvante / adjuvante therapie is toegestaan als chirurgische resectie voor de primaire ziekte heeft plaatsgevonden.;6. Voorgeschiedenis van lokale bestraling voor pijnlijke botmetastasen in de afgelopen 2 weken. (Patienten met botmetastasen komen in aanmerking, alhoewel patienten met symptomatische of pijnlijke botmetastasen mogen niet palliatieve lokale bestraling hebben ontvangen voor ten minste 2 weken voorafgaand aan de randomisatie). ;7. Voorgeschiedenis van hemoptyse (> 2,5 ml per gebeuren) in de afgelopen drie maanden of ernstige bloeding. Bewijs van huidige trombotische stoornissen of bloedingsstoornissen. Therapeutische antistolling en/of stollings abnormaliteiten (bv, INR > 1.5 en een aPTT groter dan ULN tenzij profylactische antistolling.;8. Medisch ongecontroleerde hypertensie of systolische bloeddruk > 150 mmHg of diastolische bloeddruk > 100 mmHg.;9. Perifere motorische of sensorische neuropathie met een waarde van * graad 2.;10. Grote operatie, of experimentele middelen, binnen vier weken vóór de toediening van de eerste dosis van de onderzoeksbehandeling. Geplande grote operatie tijdens de behandelingsperiode.;11. Een ongenezen wond of botbreuk.;12. Actieve infectie. Patiënten moeten van de anti-infectie middelen af zijn.;13. Bijkomende ziekten die het risico van toxiciteit zouden doen toenemen.;14. Gelijktijdige toediening van andere behandelingen tegen kanker. Behandeling met bisfosfonaten en Rank-ligand remmer voor reeds bestaande botmetastasen of osteoporose is toegestaan.;15. Bekende metastasen van het centrale zenuwstelsel (CZS), aangetoond door toepasselijke scans, klinische symptomen, cerebraal oedeem en/of progressieve groei (indien een verdachte laesie van het CZS niet bevestigd is door pathologie). Behandelbare en stabiele (asymptomatische; geen steroiden) brein metastases zijn toegestaan.;16. Actieve ongecontroleerde hartziekte, zoals cardiomyopathie, congestief hartfalen (CHF) volgens de New York Heart Association-functieclassificatie van *3, instabiele angina of myocardinfarct binnen twaalf maanden voorafgaand aan de eerste dosis van de onderzoeksbehandeling. Klinisch significante cardiovasculaire aandoening, perifeer vaatlijden, transiënte ischemische aanval, cerebrovasculair accident.
;17. Voorgeschiedenis van bekende ernstige overgevoeligheidsreactie voor een van de middelen die worden toegediend tijdens het onderzoek, inclusief van zoogdiercel afgeleide geneesmiddelen, taxanen, bevacizumab, muizeneiwitten, of hulpstoffen in hun formuleringen.;18. Klinische contra-indicatie voor behandeling met steroïden die gebruik hiervan als onderdeel van de premedicatie voor paclitaxel verhindert.;19. Zwangere vrouwelijke patiënten, vrouwelijke patiënten die borstvoeding geven, patiënten met een partner die momenteel zwanger is, patiënten die een kind kunnen verwekken en vruchtbare vrouwelijke patiënten die niet bereid of in staat zijn twee zeer effectieve anticonceptiemethoden te gebruiken zoals uiteengezet in dit protocol voor de duur van het onderzoek en voor minimaal zes maanden na de ontvangst van de laatste dosis van de onderzoeksmedicatie.;Opmerking: Vruchtbare vrouwelijke deelnemers moeten, om de mogelijkheid van een zwangerschap uit te sluiten, op twee momenten, een serum- of urinezwangerschapstest met een gevoeligheid van ten minste 25 mIU/ml laten uitvoeren door een plaatselijk gecertificeerd laboratorium, en er zijn twee negatieve tests nodig voordat de eerste dosis van het experimentele product mag worden ontvangen. De tweede negatieve test moet gedaan worden gedurende de eerste vijf dagen van de menstruatie, direct voorafgaand aan de eerste dosis van het experimentele product. Bij afwezigheid van een regelmatige menstruatie moet de patiënt
gedurende minimaal 1 maand twee verschillende methoden van anticonceptie hebben gebruikt voordat de tweede zwangerschapstest wordt uitgevoerd. Een patiënt is vruchtbaar als, naar de mening van de onderzoeker, zij biologisch in staat is kinderen te krijgen en seksueel actief is. Dit omvat vrouwen die anticonceptie gebruiken of wier seksuele partners zijn gesteriliseerd of anticonceptie gebruiken.;Zie protocol voor exclusie criteria 20-25