Fase Ib/II multicenter, open label, dosisescalatie onderzoek met WNT974, LGX818 en cetuximab bij patiënten met BRAFV600-mutante KRAS wild-type uitgezaaide colorectale kanker met mutaties van het Wnt systeem

Patiënten met gemetastaseerde BRAF gemuteerde colorectale kanker (CRC) hebben
een erg slechte prognose, met een mediane overleving van slechts 10 maanden. De
eerste studies met een BRAF remmer bij deze ziekte waren teleurstellend, met
slechts een enkele objectieve respons. Op basis van preklinische gegevens die
het belang bewezen van een EGFR feedback lus voor resistentie tegen een BRAF
remmer en synergie met de combinatie van BRAF en EGFR remmers in BRAF
gemuteerde CRC modellen, werden studies gestart met BRAF remmers en ECFR
antilichamen. De eerste klinische gegevens over de werkzaamheid van LGX818 en
cetuximab wezen op veelbelovende activiteit met 4 bevestigde en 3 onbevestigde
partiële responses bij 27 evalueerbare patiënten (26%).
Naast de BRAFV600 mutaties en EGFR activatie, zijn waarschijnlijk ook
veranderingen in het Wnt systeem (inactiverende mutaties van RNF43 en RSPO
fusies) belangrijke oncogene drivers bij BRAF gemuteerde CRC. Deze
veranderingen activeren Wnt signalen en zijn markers van WNT974 gevoeligheid in
preklinische modellen. Preklinische studies met de tripelcombinatie van
WNT974+LGX818+cetuximab bij BRAF gemuteerden, RNF43 gemuteerden of RSPO-fusie
positieven tonen, met behulp van CRC xenograft modellen, een toegenomen
antitumor activiteit in vergelijking met de combinaties van LGX818 met
cetuximab of LGX818 met WNT974.
Deze gegevens wijzen erop dat remming van het Wnt systeem in aanvulling op
remming van BRAF en EGFR signalen extra klinisch voordeel kan bieden voor
patiënten met BRAF gemuteerde CRC.
Daarom zijn de belangrijkste doelen van deze fase Ib/II studie 1) de bepaling
van veilige en verdraagbare doseringen van WNT974+LGX818+cetuximab en 2) het
verkrijgen van een indruk van de antitumoractiviteit van deze tripelcombinatie.

Fase 1b: Schatten van de MTD(s) en/of RP2D(s) van de tripelcombinatie WNT974,
LGX818 en cetuximab bij patiënten met BRAFV600 gemuteerde CRC met veranderingen
van het Wnt systeem.
Fase II: Maken van een voorlopige inschatting over de antitumor activiteit van
RP2D(s) van WNT974 in combinatie met LGX818 en cetuximab bij patiënten met
BRAFV600 gemuteerde CRC met veranderingen van het Wnt systeem.
Secundair: Beoordeling van andere parameters van klinische activiteit van
WNT974 in combinatie met LGX818 en cetuximab en van de veiligheid en
verdraagbaarheid. Bepaling van de farmacokinetiek van WNT974, de actieve
metaboliet LHA333 en LGX818 toegediend in combinatie met cetuximab.

Multicenter fase 1b dosisescalatiestudie van de tripelcombinatie van WNT974,
LGX818 en cetuximab, gevolgd door een open, niet vergelijkend fase II gedeelte.
De studiemedicatie wordt toegediend in kuren van 4 weken. WNT974 en LGX818
worden dagelijks oral toegediend. Cetuximab wordt wekelijks i.v. toegediend, in
lijn met de SPC tekst.
Behandeling tot ziekteprogressie of onaanvaardbare bijwerkingen. Patiënten die
stoppen om een andere redden dan ziekteprogressie worden vervolgd tot
ziekteprogressie en alle patiënten worden gevolgd voor overleving.
Ca. 60 patiënten.

Behandeling met WNT974, LGX818 en cetuximab.

Risoco's: bijwerkingen van de combinatie van de studiemedicatie: WNT974, LGX818
en cetuximab. Deze bijwerkingen zijn nog niet bekend.
Het kan zijn dat de patiënt geen direct voordeel heeft van deelname aan deze
studie. Verder de risico'sverbonden aan de onderzoeken: bloedafnames, infuus,
huid- en tumorbiopsie, oogonderzoeken en radiologsiche onderzoeken.

Belasting: The patient needs to go to the hospital more often and will undergo
more tests such as ECG, echocardiogram or MUGA, eye exams, more (frequent)
blood sampling and imaging scans. The visits may take more time (1-8
hours).Cycles of 4 weeks. Cycle 1: 6 visits, from cycle 2 onwards: 4 visits.
Duration mostly 1-4 hours. Some visits 8-9 hours.
Other disadvantages are the inconveniences of the several tests such as extra
blood sampling, intravenous administration of cetuximab, eye exams and skin-
and tumorbiopsy.