EEN OPEN-LABEL, FASE IA/IB/IIA-ONDERZOEK VAN GDC-0810 ALS MONOTHERAPIE OF IN COMBINATIE MET PALBOCICLIB EN/OF EEN LHRH-AGONIST BIJ VROUWEN MET LOKAAL GEVORDERDE OF GEMETASTASEERDE OESTROGEENRECEPTOR-POSITIEVE
BORSTKANKER

Borstkanker is de meest voorkomende kanker soort bij vrouwen, met meer dan
1.300.000 nieuwe gevallen en ongeveer 500.000 sterfgevallen elk jaar (Jemal,
2011). Ongeveer 80% van alle borstkankers bevatten en zijn afhankelijk van de
oestrogeen receptor (ER) voor tumor groei en progressie. Aanpassing van
oestrogeen activiteit en/of aanmaak is de hoofdaanpak in therapie in vrouwen na
de menopauze met ER-positieve (ER+) borstkanker. Ondanks de effectiviteit van
de beschikbare hormonale therapieën zoals tamoxifen, aromatase inhibitors en
volledige ER antagonisten/afbrekers, hebben veel patiënten uiteindelijk een
terugval of ontwikkelen resistentie tegen deze stoffen en hebben daardoor een
extra behandeling nodig voor optimale controle over de ziekte. Er is daarom
behoefte voor de ontwikkeling van nieuwe ER-gerichte therapieën met verhoogde
anti-tumor activiteit om de verergering verder te vertragen en/of de
resistentie tegen te gaan bij de huidige beschikbare hormonale therapieën en
uiterlijk de overleving te verlengen bij vrouwen na de menopauze met ER+
vergevorderde borstkanker.

Ondanks de resistentie tegen aromatase inhibitos of tamoxifne, blijft groei en
overleving van resistente tumor cellen afhankelijk van ER signalering. Daarom
kunnen patiënten met ER+ borstkanker nog steeds reageren op een tweede of
derdelijns hormonale behandeling na verergering op een eerdere hormonale
behandeling (Di Leo, 2010; Baselga, 2011). Een stof met een dubbel actie
mechanisme (ER antagonist en afbreking) heeft de mogelijkheid zowel
ligand-afhankelijke als ligand-onafhankelijke ER signalering aan te pakken.
Daarnaast hebben recente studies een mutatie aangetoond in ESR1 wat het ligand
bindingsdomein (LBD) van de oestrogeen receptor beïnvloed. Mutante receptoren
bevorderen ER-afhankelijke transcriptie en vermenigvuldiging in de afwezigheid
van oestrogeen en verminderen de effectiviteit van ER antagonisten, wat
suggereert dat mutante LBD ER vormen welke betrokken zijn in het ontstaan van
klinische resistentie voor endocriene therapie en dat meer krachtige ER
antagonisten misschien een substantieel therapeutisch voordeel hebben (Toy,
2013; Robinson, 2013; Li, 2013).

GDC-0810 is een nieuwe, krachtige ER-* antagonist en stimulans van ER-*
afbreking welke wordt ontwikkeld voor de behandeling van vrouwen na de
menopauze met ER+ vergevorderde borstkanker wiens ziekte is teruggekomen of is
verergerd na een hormonale behandeling. In xenotransplantaat MCF-7 muizen
modellen, heeft GDC-0810 een robuuste tumor vermindering laten zien in zowel
tamoxifen-gevoelige als tamoxifen-resistente modellen. Gebaseerd op zijn
tweedelige activiteit profiel, de niet-klinische effectiviteit in
tamoxifen-gevoelige en tamoxifen-resistentie xenotransplantaat studies en
niet-klinische veiligheidsprofiel, heeft GDC-0810 de potentie een belangrijk
therapeutisch medicijn voor de behandeling van vergevorderde borstkanker in
vrouwen na de menopauze te zijn.

Primaire doelstelling Fase IIa :
Fase Ia
* Bepalen van de maximale verdraagbare dosis (MTD) en/of de aanbevolen fase
II-dosis ('recommended Phase II dose', RP2D) en beoordelen van de veiligheid
van monotherapie met GDC-0810 bij postmenopauzale vrouwen met lokaal gevorderde
of gemetastaseerde oestrogeen-receptor-positieve (ER+) en humane epidermale
groeifactor-negatieve (HER2-) borstkanker

Fase IIa
* Bepalen van de anti-tumoractiviteit van monotherapie met GDC-0810 bij
postmenopauzale vrouwen met lokaal gevorderde of gemetastaseerde ER+ (HER2-)
borstkanker

Secundaire doelstellingen
Fase Ia
Beoordelen van de farmacokinetiek van monotherapie met GDC-0810 en de
glucuronidemetabolieten na behandeling met enkelvoudige en meervoudige doses.

Phase IIa
* Beoordelen van de veiligheid van monotherapie met GDC-0810 bij toediening in
de RP2D*s aan vrouwen met lokaal voortgeschreden of gemetastaseerde ER+
(HER2-) borstkanker
* Beoordelen van het effect van monotherapie met GDC-0810 op de ventriculaire
repolarisatie bij postmenopauzale vrouwen die aan het fase IIa-deel van het
onderzoek meedoen


Verkennende doelstellingen:
* Verrichten van een verkennende beoordeling van biomarkers van de
farmacodynamische respons met positronemissietomografie (PET) met
[18F]-fluoro-estradiol (FES) in fase Ia en fase IIa
* Verrichten van een verkennende beoordeling van de expressie van ER-doelgenen
* Verrichten van een verkennende beoordeling van de weerstandsmechanismen voor
GDC-0810

Dit is een multi-institutioneel, fase Ia/Ib/IIa, open-label, dosisbepalend,
veiligheids-, PK- en 'bewijs van concept'-onderzoek van GDC-0810 als
monotherapie en in combinatie met palbociclib en/of LHRH-agonist.

Het onderzoek is onderverdeeld in drie fasen: fase Ia, fase Ib en fase IIa. De
fase Ib combinatiecohorten met palcociclib worden alleen uitgevoerd in de VS en
de combinatiecohorten met LHRH-agonisten worden uitgevoerd in de VS en
Zuid-Korea. Het fase Ia- en IIa-gedeelte van het onderzoek (monotherapie
GDC-0810-cohorten) wordt uitgevoerd in Spanje, Nederland, Zuid-Korea en de VS

Inschrijving in onderzoek GO29642 is stopgezet; daarom worden er geen patiënten
ingeschreven in de fase Ib-cohorten C2, C3 en D2. Patiënten die nu nog staan
ingeschreven in fase Ia, Ib cohort C1, Ib cohort D1, of IIa en die klinisch
voordeel van GDC-0810 hebben, kunnen het middel blijven krijgen als
monotherapie of in combinatie met een LHRH-agonist of palbociclib tot
ziekteprogressie, niet te beheersen toxiciteit, terugtrekking van de
toestemming door de patiënt, uitputting van de geneesmiddelvoorraad GDC-0810 of
beëindiging van het onderzoek door de sponsor.


Fase Ia
Fase Ia bestaat uit dosisescalatie bij postmenopauzale vrouwen met lokaal
gevorderde of gemetastaseerde ER+ (HER-) borstkanker en inschrijving in de
dosisescalatiecohorten is afgerond.
Tijdens fase Ia werd monotherapie met GDC-0810 oraal toegediend aan
postmenopauzale vrouwen met lokaal gevorderde of gemetastaseerde ER+ (HER2*)
borstkanker in een continu dagelijks doseringsschema, met een inleidende
periode vanaf dag -7 voor farmacokinetische beoordeling van een enkelvoudige
dosis voor de start van de dagelijkse behandeling. De incidentie van
dosislimiterende toxiciteiten (DLT*s) wordt beoordeeld vanaf dag -7 tot en met
de eerste cyclus (28 dagen) van behandeling (in totaal 35 dagen). Afhankelijk
van de veiligheid en verdraagbaarheid zullen de patiënten sequentieel worden
toegewezen aan oplopende doses GDC-0810 met een standaard 3+3-opzet.
De startdosis is 100 mg eenmaal daags. De dosering zal op gelijkmatige
verhogingen (in milligrammen) zijn gebaseerd, zonder correcties voor het
lichaamsoppervlak. Naar verwachting zullen de dosisniveaus het vermoedelijke
farmacologisch werkzame dosisbereik omvatten en binnen de veiligheidsmarge
liggen die uit niet-klinische toxicologische onderzoeken naar voren is gekomen.
Het doseringsschema kan worden veranderd, indien de farmacokinetische en
veiligheidsgegevens erop wijzen dat een discontinu schema of een andere
toedieningsfrequentie, bijv. tweemaal daags [BID]),, met of zonder dat
nuchterheid nodig is, de voorkeur verdient voor het fase IIa-deel van het
onderzoek.

Fase IIa
Expansiecohorten bestaande uit in totaal 100 postmenopauzale vrouwen met lokaal
gevorderde of gemetastaseerde ER+ (HER2-) borstkanker die eerder met een
aromataseremmer (AI) zijn behandeld, worden met RP2D behandeld om de
veiligheid, PK, PD en anti-tumoractiviteit van GDC-0810 verder vast te stellen,
op de volgende manier:
Cohort A: 30 patiënten met een bevestigde ER* (ESR1)-mutatie van het
ligandbindend domein (LBD), verder onderverdeeld in 2 subgroepen:
Cohort A1: 20 patiënten zonder eerdere behandeling met fulvestrant. FES-PET
wordt alleen in Cohort A1 verworven voor PD-analyse.

Cohort A2: 10 patiënten bij wie eerdere behandeling met fulvestrant is
toegestaan
Cohort B: 70 patiënten bij wie progressie is opgetreden na * 1 eerdere
behandeling met een AI in de gevorderde/gemetastaseerde situatie, verder
onderverdeeld in 2 subgroepen:
Cohort B1: 50 patiënten zonder eerdere behandeling met fulvestrant
Cohort B2: 20 patiënten bij wie eerdere behandeling met fulvestrant is
toegestaan

Tijdens het fase Ib- en fase IIa-deel van het onderzoek zal er geen inleidende
PK-periode van een week zijn (d.w.z. dat alle geschikte patiënten met de
continue dagelijkse toediening beginnen op dag 1 van cyclus 1).
Het effect van GDC-0810 op de ventriculaire repolarisatie zal worden beoordeeld
bij alle patiënten die in het fase IIa-deel van het onderzoek zijn opgenomen.
Nadat de inschrijving voltooid is in de cohorten A2, B1 en B2 van het fase
IIa-gedeelte van het onderzoek, kan verdere inschrijving in cohort A1 mogelijk
worden gestaakt. Inschrijving in het fase IIa-deel van het onderzoek is
afgerond.

Alle patiënten worden behandeld totdat ziekteprogressie of onacceptabele
toxiciteit optreedt, of totdat de patiënt de toestemming intrekt.

Bij de MTD en/of RP2D zullen in totaal 100 patiënten worden geïncludeerd voor nadere beoordeling van de veiligheid, verdraagbaarheid en preliminaire aanwijzingen voor anti-tumoractiviteit en verkennende farmacodynamische markers van de respons op GDC-0810 in 3 afzonderlijke patiëntpopulaties (cohort A1 en A2 worden ten behoeve van de analyse gecombineerd). De toekomstige klinische ontwikkeling van GDC-0810 als enkelvoudig middel zal waarschijnlijk afhangen van de resultaten die bij deze 3 patiëntcohorten worden gezien.

De vaakst voorkomende bijwerkingen (optredend bij meer dan 10 op de 100
patiënten) met borstkanker die volgens de onderzoeksarts verband hielden met
GDC-0810 waren de volgende: diarree, misselijkheid, vermoeidheid, opvliegers en
blozen, verstopping, braken, zuurbranden (brandend maagzuur), verminderde
eetlust, winderigheid, bloedarmoede (een laag gehalte rode bloedcellen waardoor
u zich moe of buiten adem kunt voelen), buikklachten of buikpijn, droge mond,
spierpijn, hoge concentraties leverenzymen (chemische stoffen die door de lever
worden aangemaakt, waarvan hoge concentraties kunnen wijzen op leverschade),
verstoorde smaak, vaginale afscheiding, lage aantallen witte bloedcellen.

Minder vaak voorkomende bijwerkingen (optredend bij 1 - 10 op de 100 patiënten)
die volgens de onderzoeksarts verband hielden met GDC-0810 waren de volgende:
zwelling van de buik, zwelling van gebieden zoals de armen en benen met
vochtophoping (oedeem), pijnlijke keel of mond, moeite met ademen,
duizeligheid, droge huid, hoofdpijn, lage bloeddruk, slapeloosheid, nachtelijk
zweten, diepveneuze trombose (bloedstolsels, vaak in de benen, die soms kunnen
zorgen voor ernstige of levensbedreigende problemen met de gezondheid),
vaginale droogheid, pijn in de gewrichten, rugpijn, een laag fosfaatgehalte
(fosfaat is een stof in het bloed die belangrijk is voor het goed functioneren
van uw cellen), chalazion (ook wel hagelkorrel genoemd: een rode, pijnlijke
zwelling op het ooglid), staar (een probleem met de lens van het oog, waardoor
deze troebel wordt), huiduitslag en jeuk, een hoog gehalte triglyceriden
(vetten in uw bloed), een hoog cholesterolgehalte in het bloed, pijn en
irritatie van de mond, het tandvlees en de lippen of andere slijmvliezen,
longembolie (bloedstolsels in de longen die ernstige of levensbedreigende
problemen kunnen veroorzaken), zwelling van het gezicht, oorsuizen, uitzetting
van de baarmoederwand (het endometrium), poliepen in de baarmoeder (gezwellen
in de baarmoeder die goedaardig kunnen zijn of die vroege tekenen kunnen zijn
van kanker), vaginaal bloedverlies, hoge bloedsuikerspiegel, hoge concentratie
van de stof *urinezuur* in het bloed; in ernstige gevallen kan dit zorgen voor
het ontstaan van jicht (een pijnlijk probleem met de gewrichten) of schade aan
de nieren; lage gehalten magnesium, natrium, chloride en kalium in het bloed
(belangrijke mineralen waarvan een ernstig tekort kan leiden tot problemen met
het hart, de nieren of de gezondheid in het algemeen), een hoog gehalte
magnesium in het bloed, gewichtsverlies, beschadiging van de zenuwen in de
armen, benen, handen en voeten, wat kan leiden tot gevoelloosheid, een
tintelend gevoel of pijn; angst en depressie, prikkelbaarheid, hartkloppingen,
bloedende aambeien, een laag gehalte albumine in het bloed (een eiwit dat
belangrijk is voor veel verschillende aspecten van de gezondheid in het
algemeen), pijn in het gezicht, de romp, armen/benen of de borst, ongemak of
pijn bij seks, een verhoogde concentratie lactaat (een stof waarvan een
verhoogde concentratie kan duiden op schade aan weefsels), verstoring van
hormonen die de schildklier reguleren, lage aantallen bloedplaatjes (kleine
cellen die belangrijk zijn voor de bloedstolling), hoesten, loopneus,
plotseling moeten plassen, acne, haarverlies, verhoogd gehalte alkalische
fosfatase, een eiwit in het bloed dat kan duiden op schade aan de lever of de
botten; zachte ontlasting.

Tot augustus 2015 zijn er bij vijf proefpersonen met borstkanker die GDC-0810
kregen, bloedstolsels gezien, waaronder wie één proefpersoon met een
levensbedreigend bloedstolsel in de longen. Deze proefpersoon kreeg medicijnen
om het bloed te verdunnen en kon aan het onderzoek blijven deelnemen.
Bloedstolsels kunnen ernstig of levensbedreigend zijn. Als u last krijgt van
pijn of zwelling in uw armen of benen, kortademigheid, moeite met ademen of
pijn op de borst, geef dat dan meteen door aan uw onderzoeksteam.
Diarree is de meest voorkomende bijwerking van GDC-0810 en is over het algemeen
te behandelen en te verdragen. In zeldzame gevallen kan het ernstig zijn, maar
uw onderzoeksarts zal u steeds zorgvuldig hierop blijven controleren.
Andere risico*s
Omdat GDC-0810 de werking van de vrouwelijke geslachtshormonen blokkeert, kan
het middel ook bijdragen aan spier- en botverlies en waarschijnlijk leiden tot
opvliegers, vaginale droogheid of afscheiding, irritatie, stemmingswisselingen
en verminderde interesse in seks. Bijwerkingen bij studies waarbij dieren
werden behandeld met hoge doses GDC-0810 omvatten diarree, braken, verminderde
eetlust, uitdroging, verminderd lichaamsgewicht en verlaagde
lichaamstemperatuur. Bij ratten werd bij sommige dieren het volgende
waargenomen: eierstokcysten (afgesloten zakjes die zich abnormaal ontwikkelen
op één of beide eierstokken), veranderingen in het aanzicht van de vagina
(bleekheid of verdunning), en veranderingen in het aanzicht van de baarmoeder.
Het gewicht van bepaalde lichaamsdelen (bijnier, hypofyse, baarmoeder en
eierstokken) nam af of toe.

Er zijn ook risico*s of ongemakken verbonden aan bloedafnames, biopsieën en
blootstelling aan straling door de beeldvormingsonderzoeken.

Risico van bloedafname: Zoals bij alle bloedafname om monsters te verkrijgen
bestaat er risico op blauwe plekken, en pijn of infectie op de plaats van de
bloedafname.

Stralingsrisico*s door beeldvormingsonderzoeken: Als onderdeel van dit
onderzoek zal de patiënt CT-/MRI- en botscans ondergaan waarbij sprake is van
blootstelling aan straling. De hoeveelheid straling waaraan de patiënt kan
worden blootgesteld door deze standaard diagnostische tests wordt klein geacht
en zal geen negatief effect hebben op de behandeling van uw ziekte. Daarnaast
kan de patiënt ook FES-PET-scans ondergaan, die worden geacht alleen voor
onderzoeksdoeleinden bedoeld te zijn. Bij de scan wordt een kleine hoeveelheid
radioactief materiaal in een ader geïnjecteerd. Het radioactieve materiaal komt
via het bloed bij de tumoren terecht. Hieruit komt een kleine hoeveelheid
straling vrij. Alle straling zal binnen een dag uit het lichaam zijn verdwenen.
Het risico is waarschijnlijk niet groter dan bij standaard of conventionele
röntgenopnames. Andere mogelijke risico*s komen zelden voor, maar kunnen onder
andere bestaan uit een allergische reactie.

Contrastvloeistof voor beeldvormingsscans: Wanneer de patiënt een CT- of
botscan ondergaat, wordt meestal contrastvloeistof toegediend. Sommige mensen
kunnen netelroos en jeuk of andere allergische symptomen krijgen van deze
vloeistof. Als de patiënt een verminderde nierfunctie heeft, kan deze vloeistof
daarnaast de nierfunctie tijdelijk of blijvend verminderen.

MRI-scans (magnetische resonantiebeeldvorming): Als onderdeel van dit onderzoek
ondergaat de patiënt mogelijk een MRI-scan. Bij een MRI-scan wordt
gebruikgemaakt van een sterk magnetisch veld. Als de patiënt een pacemaker
heeft kan het magnetische veld de werking van uw pacemaker verstoren. Ook is
het bij MRI-scans nodig dat de patiënt zich in een kleine ruimte bevindt. De
patiënt kan last hebben van claustrofobie (angst om in een afgesloten ruimte te
zijn).

Biopsieën: De risico*s en complicaties in verband met afname van tumormonsters
omvatten die bij anesthesie en die bij elk type operatie. De risico*s in
verband met anesthesie omvatten (maar zijn niet beperkt tot) een beroerte,
nierfalen, longontsteking en bloedstolsels. De risico*s in verband met een
operatie omvatten infecties en bloedingen (tijdens of na de biopsie), wat een
bloedtransfusie of nog een operatie nodig kan maken. Er kan zich onder de huid
vocht ophopen, wat er mogelijk met een naald dient te worden uitgehaald. Tot
slot kan de biopsie littekens op de huid veroorzaken die pijnlijk of cosmetisch
onaantrekkelijk kunnen zijn.