Effecten van resveratrol op insuline gevoeligheid, bruin vet en het metabolisme in mensen die eerstegraads familieleden hebben met type 2 diabetes

Het is algemeen bekend dat de combinatie van overmatige energie inname (vooral
in de vorm van vetten) en lage vet oxidatieve capaciteit leidt tot stapeling
van vetten in de spieren en de lever. Dit draagt bij aan het ontstaan van
insuline resistentie en de ontwikkeling van suikerziekte. De beste behandeling
om dit te bestrijden of voorkomen is fysieke activiteit (sporten) en diëten.
Het is echter bijzonder moeilijk om mensen hiertoe te motiveren.
Recent is er een doorbraak in dit onderzoeksgebied gekomen met een
voedingsonderzoek waarin resveratrol, een natuurlijke polyphenol, de gunstige
effecten van calorierestrictie (streng diëten) nabootste en zo de negatieve
effecten van vetstapeling/overgewicht bij obese mensen wist te bestrijden (zie
ook paper in Cell Metabolism, 2011, door S. Timmers).
In eerder onderzoek met muizen werden vergelijkbare resultaten gevonden, waarin
muizen door behandeling met resveratrol beschermd werden tegen de negatieve
effecten van overgewicht. Het doel van het onderzoek is nu om na te gaan of
deze positieve effecten van resveratrol hetzelfde werken in mensen met een
verhoogd risico op het ontwikkelen van suikerziekte: mensen met eerstegraads
familieleden met suikerziekte. Deze groep mensen wordt gekarakteriseerd door
verminderende mitochondriële functie en verminderde insuline gevoeligheid.
Informatie uit deze studie kan gebruikt worden om mensen met een verhoogd
risico op suikerziekte preventief te behandelen, om zo de kans op het
daadwerkelijk ontwikkelen van de ziekte zo klein mogelijk te maken. Daartoe
bestuderen we in dit onderzoek de effecten van resveratrol op het aantal en de
werking van mitochondriën in de spieren van eerstegraads familieleden van
suikerziektepatiënten en kijken we of de mitochondriën beter in staat zijn om
vetten te verbranden. Daarnaast onderzoeken we ook of de suikergevoeligheid (in
de vorm van insuline resistentie) verbeterd en wat er met de vetstapeling in de
organen gebeurd.
Naast de recent ontdekte positieve effecten van resveratrol op metabole
complicaties van obesitas, zou resveratrol ook een target kunnen zijn om
obesitas op zich te bestrijden. Sinds de ontdekking van functioneel actief
bruin vet in volwassen mensen, is de belangstelling voor dit weefsel enorm
toegenomen. Recente muis studies wijzen uit dat het verbeterende metabolisme,
veroorzaakt door orale toediening van resveratrol, geassocieerd is met een
toename in bruin vet thermogenese en hoge UCP1 en SIRT1 expressie.

Het doel van het onderzoek is om na te gaan of resveratrol zorgt voor een
betere suikergevoeligheid en vetverbranding door toename van het aantal
mitochondriën en toename in de werking van de mitochondriën in mannen met een
verhoogd risico op het ontwikkelen van diabetes (eerstegraads familieleden van
type 2 diabetici). Verder willen we nagaan of dit gepaard gaat met minder
vetstapeling in de spieren en de lever en af bruin vet activiteit toeneemt in
de aanwezigheid van resveratrol.

80 mannen met overgewicht (BMI 27-35 kg/m2) met eerstegraads
familieleden/familielid met suikerziekte, in de leeftijd van 40-70 jaar, die
niet regelmatig aan sport doen, met glucose clearance rate <350ml/kg/min zullen
gerekruteerd worden waarvan 24 zullen worden geincludeerd in een gerandomiseerd
cross-over design. Elke persoon zal deelnemen aan twee interventies, in
willekeurige volgorde, en gescheiden door een wash-out periode van minimaal 4
weken. Elke interventieperiode bestaat uit 30 dagen behandeling met het
voedingssupplement resveratrol or placebo.
Voor de eerste interventieperiode zal een screening plaatsvinden waarbij de
medische voorgeschiedenis van de persoon bekeken zal worden met behulp van een
vragenlijst. Tevens zal een nuchter bloedsample worden afgenomen, het
lichaamsgewicht zal worden gecontroleerd en een OGTT zal worden uitgevoerd om
de glucose clearance (als marker voor insuline gevoeligheid) te bepalen.


Op dag 0 komen de proefpersonen nuchter naar de universiteit. Er wordt dan een
bloedsample afgenomen en het lichaamsgewicht wordt gecontroleerd. Vervolgens
wordt de bloeddruk en de hartslag gecontroleerd en wordt er een hartfimpje
gemaakt door een ervaren arts. Tenslotte wordt l ichaamsvetpercentage en
verdeling van het vet over het lichaam zal met een DEXA scan in kaart gebracht
worden. Na deze test mogen de proefpersonen naar huis en krijgen ze genoeg
capsules mee voor de eerste week. Wanneer ze een week later terug komen op dag
7 wordt opnieuw nuchter een bloedsample genomen en wordt het lichaamsgewicht
gecontroleerd. Tevens krijgen ze weer voldoende capsules mee voor inname in die
week. Op dag 14 en 21 wordt ook weer een nuchter bloedsample afgenomen en het
lichaamsgewicht gecontroleerd. Op dag 27, wordt er een maximale fietstest
uitgevoerd onder toezicht van een arts, die tijdens de test een ECG maakt. Op
dag 29 wordt de de hartfunctie bepaald door middel van echografie, en worden de
in vivo mitochondriële functie in de spieren en de vetstapeling in de lever
gemeten met behulp van MR spectroscopie. Op dag 29, in de avond, zullen de
personen gedurende 12 uur in de respiratiekamer verblijven waar energie
verbruik en vetoxidatie uitvoerig bestudeerd kan worden. Op dag 30, in de
ochtend, verlaten de personen de respiratiekamer en wordt er weer een
bloedmonster afgenomen. Hiernaast wordt er ook nog een ECG gemaakt door een
arts en wordt hartritme en bloeddruk gecontroleerd. Vervolgens wordt de
hoeveelheid vet in het hart bepaald door MR spectroscopie en wordt er een
spierbiopt afgenomen. Hierna wordt een suikergevoeligheidstest gestart waarin
de insuline resistentie van de spier en lever worden bepaald. Aan het einde van
deze test volgt een tweede spierbiopt.

9 proefpersonen zal ook deelnemen aan het bruin vet onderdeel van deze studie.
Zij slikken nog 3 dagen langer resveratrol (of placebo) en komen op dag 33 voor
een FDG PET-CT scan na blootstelling aan milde kou.

De proefpersonen krijgen resveratrol of een placebo in willekeurige volgorde. Resveratrol (ResvidaTM) is een voedingssupplement en wordt ook gereguleerd als een voedingscomponent. ResvidaTM en placebo worden geleverd door DSM Nutritional Products, ltd. De maximaal goedgekeurde dosis in mensen is 150 mg/ dag. Voor hogere dosissen is de veiligheid nog niet onderzocht. We hebben daarom gekozen om personen een supplement te geven van 150 mg/ dag, verdeeld over twee dosissen van 75 mg, waarvan een wordt ingenomen bij de lunch en de andere bij het diner.

Voor de start van de studie zullen de proefpersonen gescreend worden om te
bepalen of ze geschikt zijn voor deelname aan de studie. Deze screening omvat
het overlopen van een medische vragenlijst, het afnemen van een nuchter
bloedsample, het controleren van het lichaamsgewicht en de van de glucose
clearance rate (duur: 3 uur). Daarna worden ze gerandomiseerd en ondergaan ze
twee interventie perioden van 30 dagen gescheiden door een wash-out periode van
ten minste 4 weken. De personen komen 6 maal naar de Universiteit gedurende de
4 weken (dag 0, 7, 14, 21, 27, 29). Tijdens deze bezoeken aan de Universiteit
wordt er wekelijks een bloedsample afgenomen en wordt lichaamsgewicht
gecontroleerd (dag 0, 7, 14, 21), zal er een maximale fietstest worden
afgenomen (dag 27) en zal hartfunctie gemeten worden met echografie en in vivo
mitochondriële functie in de spier gemeten worden met MRS en levervet gemeten
worden met MRS (dag 29). Tevens zullen de personen 12 uur in de respiratiekamer
verblijven (1 avond en 1 nacht) (dag 29-30) waarna de hoeveelheid vet in het
hart bepaald wordt met MRS en een spierbiopt wordt afgenomen en de
suikergevoeligheidstest gestart wordt. Na de suikergevoeligheidstest wordt een
tweede spierbiopt afgenomen.

Voor de proefpersonen die deelnemen aan de bruin vet metingen:
Op dag 33 vindt een FDG PET-CT scan plaats na blootstelling aan milde kou. Deze
proefpersonen komen dus in totaal 7 maal naar de Universiteit in 4 weken. (dag
0, 7, 14, 21, 27, 29 en 33).