De associatie tussen serum en darmweefsel eiwitprofielen bij patiënten met chronische inflammatoire darmziekten

Met een incidentie en prevalentie van 24.3/100,000/j en 505/100,000 voor CU en
een incidentie en prevalentie van 12.7/100,000 en 322/100,000 respectievelijk
voor de ZvC zien we een toename van deze invaliderende chronische aandoening
[1]. Het treft voornamelijk patiënten tussen de 2de en 4de decade van hun leven
wat resulteert in langdurige kosten voor de patiënt en de maatschappij. Ondanks
snelle uitbreiding van het therapeutisch arsenaal reageert een aanzienlijk deel
van de patiënten niet op een deel van de beschikbare en kostbare medicijnen
waardoor soms jaren moet worden gezocht naar het juiste beleid voor de juiste
patiënt. Dit is niet alleen vanuit het standpunt van de patiënt - met een
grotere kans op complicaties van de ziekte en nutteloze en potentieel
schadelijke blootstelling aan medicatie - maar ook vanuit een
farmaco-economisch standpunt een grote belasting. Gezien de uitgesproken
heterogene aard van IBD, is er nood aan meer gepersonaliseerde zorg op maat
(*precision medicine*). Het onderzoek naar biomarkers welke hier aan kunnen
bijdragen, is daarom van essentieel belang.
Naast de drie reeds langer bestaande therapeutische categorieën in de
behandeling van IBD (thiopurines, TNF-* inhibitoren en anti-integrine
antilichamen), is er één recent bijgekomen (anti-IL23 antilichamen) en komt er
één binnenkort op de markt (JAK remmers). Predictieve biomarkers voor therapie
respons zouden een grote aanwinst zijn bij de keuze tussen deze categorieën.
Onderzoek naar dit soort voorspellers, binnen het domein van de oncologie,
heeft geleid tot krachtige biomarkers zoals BRCA en KRAS mutaties en het meer
recente CDX2 [2, 3]. Deze hebben een grote impact gehad op het medische beleid
en de prognose. Gezien de klinische toegankelijkheid ervan, heeft veel
onderzoek naar biomarkers zich gericht op het bloed. Recent onderzoek wijst
echter uit dat de grootste concentratie van potentiële biomarkers kan worden
gevonden in het weefsel/vocht dat zich dichtbij de ziektelocatie (*proximal
fluid*) bevindt [4, 5].

1. Molodecky, N.A., et al., Increasing incidence and prevalence of the
inflammatory bowel diseases with time, based on systematic review.
Gastroenterology, 2012. 142(1): p. 46-54 e42; quiz e30.
2. Dalerba, P., et al., CDX2 as a Prognostic Biomarker in Stage II and Stage
III Colon Cancer. N Engl J Med, 2016. 374(3): p. 211-22.
3. La Thangue, N.B. et al., Predictive biomarkers: a paradigm shift towards
personalized cancer medicine. Nat Rev Clin Oncol, 2011. 8(10): p. 587-96.
4. Hanash, S.M., S.J. Pitteri, and V.M. Faca, Mining the plasma proteome for
cancer biomarkers. Nature, 2008. 452(7187): p. 571-9.
5. Teng, P.N., et al., Advances in proximal fluid proteomics for disease
biomarker discovery. J Proteome Res, 2010. 9(12): p. 6091-100.

Het doel van dit onderzoek is een accurate beschrijving te geven van de
correlatie tussen de serum en darmweefsel eiwitprofielen van patiënten met IBD
voor een vooraf bepaalde set van 94 ontstekingseiwitten. Dit helpt ons vast te
stellen welke locatie de grootste concentratie aan potentiële biomarkers bevat
en aanbevelingen te doen voor toekomstig onderzoek naar klinisch relevante
biomarkers. Daarnaast verwachten we kandidaat biomarkers te identificeren met
mogelijke validatie in het serum. Tot slot zouden er eiwitten/cytokines kunnen
worden vastgesteld die een doelwit voor toekomstige medicatie zouden kunnen
vormen.

De trial bestaat uit twee fases:

1. Prospectieve inclusie van 92 patiënten met verzameling van:
1.1 1 serum tube voorafgaand aan het reeds geplande endoscopisch onderzoek
1.2 5 darmbiopten van ziek darmweefsel op per protocol vastgelegde locatie

2. Analyse:
2.1 Het serum en darmweefsel worden geanalyseerd voor een reeds vastgestelde
set van 94 eiwitten
2.2 De correlatie tussen de eiwitprofielen van het darmweefsel en het serum
wordt geanalyseerd

Analyses zullen grotendeels plaatsvinden (voor 92 eiwitten) in OLINK
bioscience, Uppsala, Zweden. Aldaar zal gebruik worden gemaakt van de *Proseek
Multiplex Inflammation Panel* [6], met de moderne *proximity extension assay*
technologie. Voor de overige twee eiwitten zullen analyses in het Tytgat
Institute for Liver and Intestinal Research door de uitvoerder (TS) gebeuren.

Het is een cross-sectioneel onderzoek met 1 tijdspunt van interventie. Er
worden 5 darmbiopten en 5mL serum afgenomen in onderzoeksverband. Het risico
van deze interventies is klein. Een venapunctie is niet nodig aangezien een
infuus reeds wordt geplaatst voor het toedienen van medicatie tijdens de
endoscopische procedure. Bij het nemen van de biopten is er een klein risico op
het optreden van complicaties. Dit zijn:
- een bloeding
- een perforatie
Het risico op deze complicaties is in de literatuur beschreven als 1:10,000
[1]. Als een complicatie optreedt kan deze in de meeste gevallen tijdens de
procedure endoscopisch worden verholpen (middels hemostase dan wel clipping).
In zeldzame gevallen, is een ziekenhuis opname noodzakelijk al dan niet gepaard
gaand met een chirurgische ingreep, het toedienen van antibiotica en/of bloed
transfusies.

Concluderend beschouwen wij het risico en de belasting voor patiënten als
verwaarloosbaar klein.

1. Yao, M.D., et al., Multiple endoscopic biopsies in research subjects: safety
results from a National Institutes of Health series. Gastrointest Endosc, 2009.
69(4): p. 906-10.