Meteen de juiste dosis: Model Validatie

(Nota bene: dit onderzoek maakt deel uit van het project Right Dose Right Now.
Ter informatie voegen wij daarom de door ZonMw gehonoreerde projectaanvraag en
wijzen u tevens op de beschikbare informatie op www.autokinetics.eu.)

Sepsis is een groot en groeiend probleem. In Nederland krijgen per jaar 15.000
patiënten ernstige sepsis en tot 30% van hen overlijdt, ondanks behandeling op
intensive care (IC). Snelle toediening van de juiste antibiotica in de juiste
hoeveelheid is cruciaal. Maar doseren van antibiotica is erg lastig bij IC
patiënten want hun farmacokinetiek is ernstig verstoord. Toch gebruiken artsen
bijna altijd standaarddoseringen antibiotica. Dit kan leiden tot toxiciteit bij
overdosering en falen van de behandeling bij onderdosering.
Daarom hebben wij AutoKinetics (AutoK) software ontwikkeld. AutoK beoogt
gebruik te maken van de grote hoeveelheid patiëntdata die op IC*s verzameld
wordt in het elektronisch dossier, bijvoorbeeld over vochtbalans en
orgaanfunctie. De software beoogt deze gegevens te gebruiken in
farmacokinetische modellen en geeft zo snelle en precieze doseringsadviezen.
AutoK draait op de computer aan bed. Het advies is daar dus al beschikbaar vóór
de behandeling start en wordt continu aangepast aan ziektebeloop en therapie:
echt gepersonaliseerd doseren. AutoK beoogt zo de dosering van antibiotica,
morbiditeit en mortaliteit bij ernstige sepsis verbeteren.
We willen AutoK uiteindelijk testen in een klinische trial in twee of meer
centra. Hierbij randomiseren we patiënten met ernstige sepsis (n=42 per groep,
per antibioticum) voor het al dan niet doseren middels AutoK. Dit betreft
onderzoek dat onder de WMO valt. Hiervoor dienen wij een separate aanvraag in.

Deze aanvraag betreft het valideren van farmacometrische modellen zodat deze
gebruikt kunnen gaan worden binnen AutoK. De hypothese is dat AutoK met behulp
van deze modellen, routinematig verkregen medicatieplasmaspiegels adequaat zou
hebben voorspeld.

Het selecteren van de meest accurate farmacokinetische modellen.

(Nota bene: Deze aanvraag betreft modelvalidatie aan de hand van prospectief
verkregen gegevens. Een niet-WMO aanvraag voor modelvalidatie aan de hand van
retrospectief verkregen data is reeds door de METc VUmc goedgekeurd (kenmerk
2017.018, zie bijlage).)

Wij willen hiervoor bestaande farmacometrische modellen gebruiken die reeds
beschreven staan in de literatuur. Wij selecteren deze modellen aan de hand van
een gestandaardiseerde zoekstrategie. Voorbeelden van deze zoekstrategie zijn
beschreven in de appendix van de bijgevoegde projectaanvraag. Het gaat hierbij
uiteraard om modellen die relevant zijn voor intensive care patiënten, zoals
modellen voor de antibiotica meropenem, ceftriaxon en vancomycine.
Voor het valideren van de modellen willen wij gebruik maken van gegevens die
reeds retrospectief beschikbaar zijn en van gegevens die prospectief verzameld
zullen worden. De exact benodigde gegevens kunnen verschillen en hangen af van
de covariaten in de te onderzoeken modellen. Een groot deel van deze gegevens
zal routinematig verzameld worden in het kader van reguliere patiëntenzorg
en/of kwaliteitscontroles. In het algemeen betreft dit demografische gegevens
zoals leeftijd en geslacht, gegevens over tijdstip en hoeveelheid
medicatietoediening en gegevens die gegenereerd zijn door de
bewakingsapparatuur en laboratoriumgegevens. Hiervoor is een niet-WMO aanvraag
ingediend, welke reeds is goedgekeurd.

Deze aanvraag betreft modelvalidatie aan de hand van gegevens welke niet in het
kader van reguliere patiëntenzorg en/of kwaliteitscontroles worden verzameld.
Deze beogen wij prospectief te verzamelen. In het algemeen betreft dit
plasmaconcentraties op verschillende tijdstippen van alle relevante antibiotica
en antimycotica welke gebruikt worden op de intensive care.

Indien de te onderzoeken modellen niet adequaat genoeg blijken te voorspellen
op basis van o.a. >20% error in de Bland Altman analyse, zullen wij ze trachten
te combineren zodat rekening gehouden kan worden met verschillende ziektefases
dan wel ze trachten te kalibreren dan wel nieuwe modellen te ontwikkelen aan de
hand van een gedeelte van dezelfde gegevens die routinematig verzameld zijn en
worden in het kader van reguliere patiëntenzorg en/of kwaliteitscontroles. Het
resterende gedeelte van de gegevens gebruiken we in dat geval om de
gekalibreerde of ontwikkelde modellen te valideren.
Tevens zullen wij in kaart brengen in welke mate de routinematig en door AutoK
geadviseerde hypothetisch toegediende doseringen met en zonder Bayesiaanse
Maximum a Posteri correctie relevante farmacometrische doelen doen bereiken om
zo tot een verbeterde inschatting van de omvang van het probleem te verkrijgen.
Hiervoor willen wij onder andere gebruik maken van Monte Carlo analyse.

De bloedafnames worden gedaan via bestaande lijnen. De belasting is daarom
minimaal en er is geen risico.

Bij dit onderzoek is sprake van groepsgebondenheid. Het doel van het onderzoek
is namelijk gerelateerd aan het voorspellen van geneesmiddelenconcentraties bij
intensive care patiënten. Dat kan per definitie niet anders dan binnen de groep
van intensive care patiënten worden onderzocht.