Een fase I-IIa, open label, mono-center, oplopende dosis studie, waarin de veiligheid, farmacokinetiek en farmacodynamiek wordt onderzocht van intraveneuze liposomale dexamethason natriumfosfaat als monotherapie bij patienten met castratie resistente, uitgezaaide prostaatkanker

Glucocorticoïden zijn steroïde hormonen met anti-inflammatoire en
immunosuppressieve werking. Al meer dan 30 jaar worden corticosteroïden
gebruikt bij de behandeling van castratie resistente prostaatkanker (CRPC).
Aanvankelijk werd monotherapie prednison 7,5-10 mg per dag gebruikt bij de
behandeling van gemetastaseerde CRPC patiënten (mCRPC) en latere studies
toonden klinisch voordeel bij deze patiënten. In fase 3 proeven de respons van
prostaatspecifiek antigeen (PSA) varieerde prednisolon van 9% tot 33%, en de
mediane tijd tot progressie PSA varieerde 2-6,6 maanden.
Tot voor kort werd dexamethason minder goed bestudeerd bij de behandeling van
CRPC. Bij fase 2 studies met dagelijkse lage doses dexamethason is iets hogere
PSA responses (50-60%), met een mediane tijd tot progressie van PSA 7-8 maanden
gerapporteerd. De twee grootste studies, met inbegrip van een totaal van 237
patiënten behandeld met dexamethason als enige middel, meldde een PSA respons
van ongeveer 50%. Een recent gerapporteerde studie, van de groep Parker en De
Bono, een single-center gerandomiseerde fase 2 trial met dexamethason en
prednisolon met die de hypothese dat dexamethason actiever is dan prednisolon
in de behandeling van CRPC heeft verkent. Intention to treat analyse toonde een
bevestigde PSA respons in 41% van de patiënten met dagelijks dexamethason
behandeling versus 22% met dagelijks prednisolon (p = 0,08). Bij geevalueerde
patiënten was de PSA respons 47% versus 24% respectievelijk voor dexamethason
en prednisolon, (p = 0,05). De mediane tijd tot PSA progressie was 9,7 maanden
op dexamethason versus 5,1 maanden prednisolon (hazard ratio: 1,6; 95%
betrouwbaarheidsinterval, 0,9-2,8). Bij 43 patiënten met meetbare ziekte, was
de respons door RECIST 15% en 6% respectievelijk van dexamethason en
prednisolon, (p = 0,6). Van 23 patiënten op prednisolon met PSA progressie
overgestapt zijn op dexamethason, hadden 7 van de 19 evalueerbare patiënten
(37%) een bevestigde PSA reactie op dexamethason. Klinisch significante
toxiciteiten waren zeldzaam. Deze gegevens suggereren dat dexamethason
effectiever is, met eenzelfde bijwerkingen profiel en de meest doeltreffende
corticosteroïde monotherapie kan zijn bij CRPC patiënten. De hogere
anti-tumoractiviteit voor dexamethason ondersteunt het gebruik ervan in de
kliniek in mCRPC patiënten en dagelijkse doses van 0,5 mg dexamethason zijn
standaard voor CRPC patiënten bij wie corticosteroïden monotherapie nodig
geacht is.

De verklaring voor de superieure activiteit van dexamethason blijft onzeker.
Het is echter aannemelijk dat differentiële anti-inflammatoire activiteit en/of
betere onderdrukking van tumor-geassocieerde macrofagen een rol spelen. De
inflammatoire tumor micro-omgeving, meer specifiek de tumor-geassocieerde
macrofagen, speelt een essentiële rol in de ontwikkeling en progressie van
prostaatkanker tot botmetastasen. Dit kan verder uitgebreid worden met
liposomale formuleringen die de zogenaamde verbeterde permeabiliteit en
retentie (EPR)-effect gebruiken. Tumoren worden vaak gekenmerkt door een
lekkende vasculatuur, die - samen met de verlengde circulatietijd van liposomen
- leidt tot efficiënte tumor-lokalisatie van deze geneesmiddeldragers, via de
zogenaamde versterkte permeabiliteit en retentie (EPR)-effect. In de afgelopen
decennia is tumor gerichte liposomaal drug delivery een nieuwe therapeutische
strategie. Voor specifiek langdurig circulerende liposomen is aangetoond dat
intraveneuze toediening resulteert in ophoping in tumorweefsel door het
EPR-effect.

De antikankeractiviteit en nut van liposomaal ingekapseld dexamethason versus
vrij dexamethason werd bestudeerd in een preklinisch model van menselijke
prostaatkanker in gemetastaseerd bot. Intraveneuze liposomen bleken efficiënt
in lokaliseren van botmetastasen in vivo en behandeling van aangetoonde
botmetastasen (liposomaal) dexamethason resulteerde in een significante remming
van tumorgroei tot 26 dagen na aanvang van de behandeling. Verder bleek 1,0
mg/kg liposomale dexamethason aanzienlijk beter dan 1,0 mg/kg vrij
dexamethason, en bleek het goed te worden verdragen bij klinisch relevante
doseringen die effectieve antitumor werkzaamheid geven. Liposomale afgifte van
het dexamethason remt de groei van kwaadaardige botletsels en biedt een
veelbelovende nieuwe behandeling voor gevorderde, metastatische prostaatkanker
die verdere klinische evaluatie ondersteunt.

Om de verdraagbaarheid, farmacokinetische en farmacodynamische eigenschappen
van liposomale dexamethason (Oncocort*) bij patiënten met uitgezaaide
prostaatkanker te bepalen.

Een verkennende, non-comperative, monocenter, open-label, prospectieve stadium
I-IIa, dosis escalatie studie van intraveneuze gepegyleerde liposomale
dexamethason natriumfosfaat (Oncocort*) monotherapie bij patiënten met
uitgezaaide prostaatkanker met het doel om de veiligheid, verdraagbaarheid,
farmacokinetiek te beoordelen, en farmacodynamische eigenschappen na
kortdurende behandeling met herhaalde infusies.

Wij willen tien mCRPC patiënten met botmetastasen behandelen met een enkele
dosis van 10 mg en 5 doses van liposomale dexamethason 20 mg (ongeveer
equivalent aan de therapeutische dosis van 0,5 mg dexamethason per dag oraal)
toegediend tweewekelijkse intervals.

Oncocort>

De risico's die samenhangen met de toediening van Oncocort voor de mens zijn
nog niet geïdentificeerd, omdat deze verbinding nog niet is onderzocht bij de
mens. Op basis van gegevens van preklinische onderzoeken, is het belangrijkste
doelorgaan van Oncocort beschouwd als zijnde gerelateerd aan de schildklier.
Mensen zijn veel minder gevoelig voor veranderingen in schildklierhormonen
vanwege hun hogere thyroxine-bindende eiwitten die tot trager metabolisme
leiden. Als veiligheidsmaatregel worden schildklierhormonen gecontroleerd in
deze studie.